МОЖЛИВІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ХВОРОБ ІЗ СПАДКОВОЮ СХИЛЬНІСТЮ
МЕТОДИЧНІ ВКАЗІВКИ
ДЛЯ САМОСТІЙНОЇ РОБОТИ СТУДЕНТІВ
ПРИ ПІДГОТОВЦІ ДО ПРАКТИЧНОГО (СЕМІНАРСЬКОГО) ЗАНЯТТЯ
| Навчальна дисципліна | Медична генетика |
| Модуль № | |
| Змістовний модуль № | |
| Тема заняття №8 | Загальна характеристика мультифакторіальних захворювань. Визначення генетичної схильності. Заходи профілактики. |
| Курс | |
| Факультет | медичний |
1. Актуальність теми:
2. Конкретні цілі:
1. Знати загальну характеристику мультифакторіальних захворювань.
2. Пояснювати поняття про схильність, генетичний поліморфізм популяцій.
3. Проілюструвати прикладами моногенно обумовлену схильність.
4. Визначити критерії полігенної схильності.
5. Знати генеалогічний, близнюковий і популяційно-статистичний методи аналізу мультифакторіальних захворювань.
6. Знати генетичні основи різних форм злоякісного росту.
4.1. Перелік основних термінів, параметрів, характеристик, які повинен засвоїти студент при підготовці до заняття:
| Термін | Визначення |
| 1. Полігенні ознаки 2. Мінливість 4. Норма реакції 5. Мультифікторіальні хвороби 6. Ознаки при мультіфакторіальних захворюваннях. | 1. – це ознаки, які обумовлені декількома генами. 2. – це можливість живих організмів набути нових ознак – відмінностей між особами одного виду. 4. – це норма реагування на умови зовнішнього середовища, яка змінюється (межа модифікаційної мінливості), вона контролюється генотипом. 5. це хвороби,які розвиваються у осіб з певною генетичною характеристикою під впливом факторів зовнішнього середовища. 6. Ймовірність хвороби залежить від ступеню родства з хворим членом родини, тобто від числа сумісних генів; - число хворих родичів у сім’ї визначає прогноз для пробанда; - генетичний прогноз залежить від ступеню важкості хвороби враженого родича, т.я. ступінь важкості визначається сумарною дією декількох генів; - ймовірність виникнення захворювання збільшується в сім’ях, в яких хворий родич відноситься до рідко враженої статі. |
А. Студент повинен знати:
1. Поняття мультифакторіального успадкування.
2. Загальні ознаки мультифакторіальних хвороб.
3.Етіологічні чинники, які спричинюють виникнення мультифакторіального захворювання.
4. Генетичний прогноз при мультифакторіальних захворюваннях.
Б. Студент повинен вміти:
1. Зібрати генетичний анамнез дітей з мультифакторіальною хворобою.
2. Використати теоретичні знання для аналізу генетичних ситуацій.
3. Визначати та формулювати генетичні поняття та закони.
4. Використовувати методи клінічної генетики.
Зміст теми:
МОЖЛИВІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ХВОРОБ ІЗ СПАДКОВОЮ СХИЛЬНІСТЮ
При мультифакторіальної патології спадкова схильність може визначатися багатьма генами. Досить ймовірно, що в загальній картині данної схильності переважає ефект одного або небагатьох генів. Такі генні комплекси повинні бути специфічними для кожної хвороби, але це не означає, що для різних хвороб у складі комплексів кожний раз є нові гени. Порівняно обмежене число біохімічних реакцій, головних для гомеостаза, дозволяє очікувати переважно участі в схильності до різних захворювань якогось числа одних і тих самих генів.
У патогенезі мультифакторіальних хвороб можуть брати участь алели генів, що викликають рецесивно передаютщиеся моногенні дефекти, які не мають прямого відношення до відповідної хвороби. Такі явища відмічені у гетерозиготних носіїв генів, що викликають «хвороби репарації» ДНК - анемію Фанконі, синдром Блюма, атаксія-телеангіектазії і деякі інші. В осіб, гетерозиготних по цим генам, істотно підвищена частота виникнення раку. У цьому випадку дані гени відіграють роль факторів, генетично схильних до хвороби, та, мабуть, хвороба виникає в наслідок послаблення імунної системи елімінації соматичних мутацій. Широке поширення гетерозиготного носійства різних мутантних генів, можливо, ще недостатньо оцінено як потенційний фактор схильності до хвороб. Як же можна зрозуміти з загально біологічних точки зору участь спадкових чинників у виникненні хвороб, детермінінующих і середовищем, і спадковістю? Добре відомо, що кожна людина глибоко індивідуальна за біологічними ознаками. Поліморфізм у людини великий. Можна говорити щонайменше про десятки тисяч поліморфних систем.
Еволюційна основа виникнення поліморфізму - велика пристособітельная цінність певних поєднань спадкових ознак. Однак в повній відповідності із законами популяційної генетики поряд з добре пристосованими індивідами повинні бути також індивіди з «несприятливими» сполученнями спадкових факторів. Такі індивіди і складають групу осіб із спадковою схильністю до хвороб.
Генетичні фактори схильності представлені генами, мабуть, не з однією, а з декількох систем. Це так звані полігенні системи схильності.
За характером прояву вони можуть бути у вигляді двох варіантів:
1) з пороговою дією
2) без порогового дії, коли результат дії збільшується кількісно в залежності від накопичення патологічних генів.
На рисунке зображені гіпотетичні криві розподілу осіб з пороговим проявом мультифакторіальної спадкової патології. З рисунка видно істотне збільшення числа хворих при сімейної семейної «обтяженності» факторами схильності.
Усе різноманіття клінічних варіантів хвороб із спадковою схильністю відображає кількісне накопичення полігенних факторів схильності, що взаємодіють з різними за силою факторами середовища. Тут мова йде, звичайно, про складності їх взаємодії.
В останні роки досягнуто певних успіхів у вивченні хвороб зі спадковою схильністю на основі аналізу конкретних біохімічних або імунологічних спадково обумовлених ознак, предрасполагающіх до хвороб. Поряд з розробкою методів генетичного аналізу ознак, які полігенно успадковуються, це можна вважати принципово новим напрямком, що дозволяє проникнути в суть схильності до хвороб. Для ряду захворювань вже визначені деякі ознаки або їх поєднання.
Методологія використання явища генетичного поліморфізму для конкретизаціі генетичних факторів схильності до поширених хвороб складається в порівнянні частоти тих чи інших поліморфних білків (Аг) при даній хворобі і в контрольній групі здорових індивідів. Таке вивчення асоціації генетичних маркерів з хворобами має багаторічну історію, що почалася ще в 20-і роки з вивчення частоти груп крові системи ABO при різних хворобах. Цей напрямок активізувався в 50-х роках, коли була сформульована концепція балансованого поліморфізму в популяції людини.
Нові поліморфні системи, які відкривалися і вивчалися у генетиці людини, «залучали» до пошуків асоціацій з хворобами. Широкий розвиток одержав аналіз асоціацій різних хвороб з Аг системи; головного комплексу гістосумісності (особливо з Аг HLA), чому спосібствовала добра вивченість і білків, і генів HLA-локусу.
Більшість досліджень асоціацій хвороб з маркерами - емпіреричне; позитивні знахідки є випадковими. Це обумовлено недостатніми знаннями патофізіологічних і біохімічних ланок патогенеза більшості хвороб, з одного боку, і функціонального значення більшості маркерів - з іншого. Більш ретельний пошук асоціацій буде розвиватися в міру накопичення тих чи інших знань. Так, буде зростати і значення цього напряму в генетиці хвороб із спадковою схильністю. Доки виправданий вибір будь-яких маркерів для з'ясування їх значення при різних хворобах. На цьому шляху накопичені особливо обширні відомості про асоціації хвороб з імунологічними маркерами – Аr груп крові ABO і системи HLA, з гаптоглобінами крові і секретором.
Асоціації Аг системи ABO перевірені на великому числі нозологічних форм. У таблиці наведені узагальнені дані по цим асоціаціям.
| Ассоциации некоторых неинфекционных болезней с группами крови системы АВО | ||
| Болезнь | Сравниваемые группы крови | Величина относительного риска по отношению к контролю |
| Рак желудка | А: 0 | 1,224 |
| Рак поджелудочной железы | А : 0 | 1,236 |
| Рак яичника | А : 0 | 1,279 |
| Язва двенадцатиперстной кишки | 0 : А | 1,349 |
| 0:А+В+АВ | 1,334 | |
| Язва двенадцатиперстной кишки и желудка | 0 : А | 1,529 |
| 0:А+В+АВ | 1,356 | |
| Ревматизм | 0 : А | 1,235 |
| Пернициозная анемия | А: 0 | 1,245 |
| Ишемическая болезнь сердца | А : 0 | 1,181 |
| А+В+АВ:0 | 1,174 | |
| Холецистит и желчнокаменная болезнь | А : 0 | 1,173 |
| Тромбоэмболии | А : 0 | 1,613 |
| А+В+АВ:0 | 1,604 |
Ассоціацію характеризують показником «відносна частота ризику» - X, який в таблиці виражений в долях одиниці. Його отримують шляхом порівняння частоти двох маркерів (наприклад, М1 і М2) у групі індивідів з даними захворюванням (оп) і здорових (к) осіб.
Матеріали для самоконтролю:
А.Завдання для самоконтролю:
1. Вкажіть хвороби, які відносяться до мультіфакторіальних:
a) гемофілія, таласемія, серповидноклітина анемія;
b) вроджена вада серця, нирок, діафрагмальна грижа;
c) шизофренія, епілепсія, маніакально-депресивний психоз;
d) рак шлунку, підшлункової залози.
2. Які методи використовуються для доказу мультіфакторіальної природи хвороби:
a) близнюковий;
b) дослідження асоціації генетичних маркерів з хворобою;
c) цитогенетичний;
d) клініко-генеалогічний;
e) популяційно-статистичний.
3. Мультіфакторіальні хвороби характеризуються:
a) високою частотою в популяції;
b) низькою частотою в популяції.
4. Вкажіть, що означає асоціація мультіфакторіальної хвороби з поліморфними системами:
a) більш високу частоту певного маркеру серед хворих в порівняні з такою у здорових;
b) розміщення гена, який обумовлює хворобу, і гена маркерної ознаки на одній хромосомі;
c) наявність рекомбінації між геном хвороби і геном поліморфної системи.
5. В основі клітинного онтогенезу можуть лежати слідуючі генетичні механізмі:
a) структурні хромосомні перебудови;
b) збільшення копій онкогена;
c) наявність мутантного алеля антионкогена;
d) зміна послідовності ДНК в протоонкогені.
6. Підвищений ризик мультіфакторіальної хвороби оцінюють на основі врахування:
a) близьких родинних стосунків подружжя;
b) даних клініко-генеалогічного аналізу;
c) шкідливих звичок;
d) наявність специфічного біохімічного маркеру.
7. Для мультіфакторіальних хвороб характерні:
a) розділення хворих по статі і віку;
b) широкий спектр клінічних проявів;
c) менделіруючий характер;
d) популяційні відмінності в частоті.
8. Вкажіть етіологічні генетичні факторі при мультіфакторіальній патології:
a) дія двух алелів гена одного локуса;
b) мікроделеції і інші мікроперебудови якої-небудь хромосоми;
c) ефект одиничного гена;
d) адитивний ефект багатьох генів з різним відносним вкладом кожного в патогенез.
9. До факторів, які підвищують ризик мультіфакторіальної хвороби, відносять:
a) наявність аналогічної хвороби у кровних родичів;
b) гетерозиготність по аутосомно-рецесивній хворобі;
c) шкідливі фактори навколишнього середовища;
d) велика кількість дітей в сімї.
10. Назвіть можливі механізми втрати конституційної гетерозиготності по антионкогену:
a) втрата участку хромосоми з нормальним алелем антионкогена;
b) ампліфікація антионкогена;
c) мутація нормального алеля антионкогена;
d) мітотичний кросинговер між хромосомами з нормальним і мутантними алелями.
11. Які фактори зовнішнього середовища сприяють реалізації схильності до ішемічної хвороби серця:
a) жирна їжа;
b) фізична активність;
c) їжа високої енергетичної цінності;
d) куріння.
12. До хвороб з мультіфакторіальною обумовленою схильністю відносяться:
a) шизофренія;
b) ішемічна хвороба серця;
c) виразкова хвороба дванадцятипалої кишки;
d) галактоземія.
13. Вкажіть, на основі чого індивідуума можна віднести в групу підвищеного ризику по мультіфакторіальній хворобі:
a) генеалогічних даних;
b) спеціальних імунологічних чи біохімічних показниках;
c) важкості протікання хвороби;
d) результатів цитогенетичного дослідження.
14. Вкажіть докази генетичної обумовленості мультіфакторіальних захворювань:
a) хвороба передається відповідно менделеєвським законам спадкування;
b) наявність більш високої конкордатності в монозиготних близнюків в порівняні з такою у дизиготних близнюків в схожих середовищних умовах;
c) більш висока захворюваність у біологічних родичів, чим у тих в яких не має кровних зв’язків.
15. Коефіцієнт спадковості відображає:
a) важкість захворювання;
b) вірогідність розвитку захворювання у родичів пробанда;
c) вклад генетичних факторів в схильність до захворювання;
d) частина варіації кількісного показника, яка визначається спадковими факторами.