Врожденные мышечные дистрофии

Врожденные миопатии - большая группа заболеваний, манифестирующих в первые месяцы жизни симптомами мышечной слабости, гипотонии, гипорефлексии и задержкой раннего моторного развития. На основании различий в биохимических и морфологических данных, полученных при биопсии мышц, а также особенностей клинического течения все врожденные миопатии можно разделить на две основные группы: 1) врожденные мышечные дистрофии и 2) врожденные структурные миопатии.

Сопутствующие нарушения: Для ряда нозологических форм ВМ характерно вовлечение в процесс лицевой и дыхательной мускулатуры, что проявляется ранним респираторным дистресс-синдромом, слабым криком и трудностями вскармливания, наличие дизморфологических черт строения лица и черепа, а также деформация позвоночника и контрактуры в крупных суставах.

Генетические аспекты: Типа наследования аутосомно-рецессивный

Лабраторные нарушения:В соответствии с существующими представлениями о патогенетических механизмах ВМД выделяют две основные группы заболеваний, встречающихся с равной частотой в большинстве европейских популяциях: 1) мерозин-негативные, сопровождающиеся первичным или вторичным дефицитом или полным отсутствием локализованного в базальной мембране поперечно-полосатых мышц белка мерозина; 2) мерозин-позитивные, при которых концентрация мерозина в мышечных волокнах не отличается от нормы. Диагностика этих форм проводиться на основании использования иммуногистохимического анализа мышечных биоптатов с использованием антител к мерозину и фукутину.

 

 

Лицелопаточно-плечевая (Ландузи — Дежерина)

Встречается реже, чем две предыдущие формы. Миопатия Ландузи--Дежерина - сравнительно благоприятно текущая форма мышечной патологии. Начинается она чаще в возрасте около 20 лет, иногда позже. Однако в семейных случаях заболевания, когда можно проследить за младшими членами семьи в динамике удается выявить некоторую слабость мышц, например лица, в более раннем возрасте.
По-видимому, вначале слабо выраженные симптомы длительное время остаются стабильными, а затем наступает прогредиентность течения.

Мышечная слабость и атрофии вначале появляются в мышцах лица или плечевого пояса. Постепенно эти нарушения распространяются на мышцы проксимальных отделов рук, а затем и на нижние конечности. Характерно, что в большинстве случаев вначале поражаются мышцы передней поверхности голеней, затем мышцы проксимальных отделов ног. На высоте заболевания грубо страдают круговые мышцы глаза и рта, большая грудная, передняя зубчатая и нижние отделы трапециевидной мышц, широкая мышца спины, двуглавая, трехглавая мышцы плеча.

 

Характерен внешний вид таких -больных: типичное лицо «миопата» с «поперечной улыбкой», резко выраженные «крыловидные лопатки», своеобразная деформация грудной клетки за счет мышечного скелета с уплощением ее в переднезаднем направлении и ротацией внутрь плечевых суставов. Нередко имеется асимметрия поражения, даже в пределах одной мышцы (например круговой мышцы рта). Наблюдаются псевдогипертрофии икроножных, дельтовидных мышц, иногда мышц лица. Контрактуры и ретракции выражены умеренно. Сухожильные рефлексы длительное время бывают сохранены.

Сопутствующие нарушения: Признаки поражения сердечной мышцы выявляются редко и они практически не отличаются от таковых в общей популяции, хотя нарушения атриовентрикулярной проводимости описаны.

Генетические аспекты: Заболевание передается по регулярному аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и несколько вариабельной экспрессивностью. По данным некоторых авторов, женщины болеют чаще мужчин (3: 1).

Лабораторные нарушения: Уровень активности сывороточных ферментов увеличен незначительно, может быть даже нормальным. Креатин-креатининовый обмен нарушен умеренно, хотя некоторое уменьшение креатинина в моче выявляется постоянно. Клинический диагноз должен подкрепляться, помимо электромиографического исследования, результатами гистохимического и электронно-микроскопического исследований.

 

Дистальная мышечная дистрофия

Заболевание встречается сравнительно редко. Первые симптомы заболевания проявляются в сравнительно позднем возрасте, как правило, позже 20 лет, хотя имеются описания болезни с началом в 5-15 лет. Заболевание отличается доброкачественным течением. Поражаются дистальные отделы нижних конечностей - появляются парезы стоп, голеней, развивается мышечное похудание. Постепенно слабость и гипотрофии распространяются на кисти и предплечья, в далеко зашедших случаях могут страдать проксимальные отделы ног. Выпадают сначала ахилловы рефлексы, затем коленные и рефлексы на руках. Не наблюдается псевдогипертрофий, фасцикуляций, всегда сохранена чувствительность. Сухожильные ретракции также мало характерны.

Сопутствующие нарушения: В очень редких случаях развивается кардиомиопатия.

Генетические аспекты: Тип наследования - аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью.

Лабораторные исследования: Опорными пунктами в диагностике служат данные электрофизиологических методов исследования. Важным диагностическим критерием является исследование сывороточных ферментов, активность которых может значительно увеличиваться при мышечной дистрофии и не меняться при спинальной и невральной амиотрофии. Четкая креатинурия и резкое снижение экскреции с мочой креатинина будут свидетельствовать также в пользу миогенной природы страдания.

 

Окулярная и окулофарингеальная миопатии

Изолированное первичное поражение мышц глазного яблока впервые отмечено Говерсом и Мебиусом около 100 лет тому назад, однако подробное описание этой формы поражения дано в 1951 г. Начало заболевания в возрасте 25-30 лет, но иногда первые симптомы отмечают в пубертатном периоде. Вначале появляются небольшой птоз, который постепенно увеличивается, затем ограничение движений глазного яблока, как правило, симметричное. Жалобы на двоение в глазах крайне редки. Течение заболевания медленно прогрессирующее, обычно до полной наружной офтальмоплегии. Внутренние мышцы глаза не страдают.

Процесс на этом иногда приостанавливается, однако в ряде случаев присоединяется слабость круговой мышцы глаза, лобной мышцы и других мимических мышц.

 

На ЭМГ и при исследовании биоптата обнаруживается заинтересованность мышц шеи и плечевого пояса; иногда парезы и гипотрофия этих мышц выявляются и клинически. В редких случаях отмечается широкая генерализация процесса.
При окулофарингеальной миопатии, которая встречается еще реже, в процесс включаются также мышцы глотки и мягкого неба. Это заболевание встречается после 40 лет.

Сопутствующие нарушения: В подобных случаях, помимо офтальмоплегии, развивается дисфагия и дисфония.

Генетические аспекты: Тип наследственной передачи аутосомно-доминантный, с низкой пенетрантностью. Часто имеют место спорадические случаи.

Лабораторные данные:

При патоморфологическом исследовании выявляются разнокалиберность мышечных волокон, наличие маленьких ангулярных волокон, вакуолярные изменения. Разрастание соединительной ткани, фагоцитоз и базофилия встречаются нечасто. Во многих случаях находят измененные митохондрии, которые нередко увеличены в размере, кристы в них располагаются неправильно - по периферии.

 

Диагностика мышечных дистрофий:

 

Диагностика дистрофии Дюшенна.

Мутационный анализ, который базируется на оценке полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, в настоящее время является общепринятым для диагностики болезней Дюшенна и Беккера, выявления носительства гена и пренатальной диагностики. Анализ содержания дистрофина в мышцах с использованием иммуногистохимической реакции на дистрофии помогает отличить миодистрофию Дюшенна от формы Беккера и дает возможность прогнозировать тип клинического течения. У гетерозиготных носительниц примерно в 70 % случаев выявляются субклинические признаки патологии скелетных мышц: повышение КФК, первично-мышечные изменения на ЭМГ и при исследовании мышечных биоптатов. При наличии клинического фенотипа миодистрофии Дюшенна у девочек следует в первую очередь исключить наличие Х-аутосомных транслокаций или других хромосомных аберраций с заинтересованностью локуса хромосомы 21, феномена лайонизации (патологической инактивации нормального аллеля гена в Х-хромосоме).

Уже в ранних стадиях заболевания обнаруживают креатинурию, гипераминоацидурию, повышение альдолаз, трансаминаз (особенно аланиновой) и специфического фермента мышечной ткани — креатинфосфокиназы. Нарушения всех видов обмена веществ (углеводного, жирового, белкового), гипераминоацидурия, гиперферментурия, пентозурия, креатинурия могут наблюдаться и при других формах нервно-мышечных заболеваний. Ранняя диагностика. У больных имеется нестабильный участок ДНК с повышенным количеством CTG-триплетных повторов в хромосомном локусе 19ql3.3. Молекулярно-генетические исследования способствуют раннему выявлению и пренатальной диагностике .

 

Диагностика дистрофии Беккера.

Диагноз ставится на основании генеалогического анализа (рецессивный сцепленный с X-хромосомой тип наследования), особенностей клиники (начало болезни в 10-15 лет, атрофии в проксимальных группах мышц, медленное, в течение 10-20 лет, распространение атрофии в восходящем направлении, массивные псевдогипертрофии икроножных мышц, умеренные соматические расстройства, медленное течение), данных биохимических исследований, электронейромиографии и биопсии мышц, выявляющих первично-мышечный тип изменений. Уровень КФК нормален или слегка повышен, характерные признаки миотонии и миопатии на ЭМГ, типичные признаки повреждения волокон в мышечных биоптатах. Биопсия мышц - некроз отдельных волокон, перерождение мышечных волокон. В крови повышена активность креатинфосфокиназы, альдолазы, лактатдегидрогеназы. ЭМГ - признаки миопатии. На ЭКГ - признаки поражения миокарда и нарушения проводимости

Диагностика формы Эрба, псевдодюшеновской и врожденных дистрофий.

При биохимическом исследовании обнаруживают гиперферментурию, гипераминоацидурию, креатинурию, пентодурию и др., но выраженные в меньшей степени, чем у больных миодистрофией Дюшенна. Уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови таких больных значительно повышен на ранних стадиях, но по мере прогрессирования болезни концентрация снижается до нормальных величин. Содержание КФК повышено, однако не столь резко как при Х-сцепленных псевдогипертрофических формах.

В биоптатах скелетных мышц выявляются некротические и регенераторные изменения мышечной ткани, разные размеры мышечных волокон, уменьшение количества мышечных ядер, разрастание соединительной ткани.

При ЭМГ-исследовании отмечается первично-мышечный характер поражения. С помощью электромиографии выявляют снижение амплитуды, полифазность биопотенциалов. Клиническое обследование членов семьи больного, а также электрофизиологическое и биохимическое исследования позволяют выявить малые признаки болезни.

Наиболее часто проблемы дифференциальной диагностики возникают при разграничении миодистрофии Эрба-Рота и миодистрофии Беккера. В самом деле, у многих больных мужского пола, имеющих дистрофию с конечностно-поясными проявлениями, в результате определения сниженного содержания дистрофина устанавливают диагноз болезни Беккера. Дифференциация между этими формами дистрофий очень важна для обеспечения корректного медико-генетического консультирования. Конечно-поясную форму Эрба-Рота также необходимо отличать от ювенильной спинальной амиотрофии, миопатии с накоплением гликогена, эндокринных, токсических, лекарственных, карциноматозных миопатий, полимиозита и миозита с включениями телец.

Активность КФК повышена. При биопсии мышц - имеются атрофические изменения мышечных волокон, резко выражен липоматоз.

Диагностика лицелопаточно-плечевой дистрофии.

Уровень КФК может повышаться в 5 раз, однако в некоторых случаях содержание фермента нормально. На ЭМГ регистрируются как миопатические ДЕ, так и денервационные потенциалы. Во многих мышцах конечностей гистологические изменения минимальные; наибольшее число патологических находок выявляется в надлопаточных мышцах, где обнаруживаются признаки прогрессирующей дегенерации и небольшой краевой денервации. Могут присутствовать воспалительные клетки. Дифференциальную диагностику лицелопаточно-плечевой миодистрофии проводят со спинальной амиотрофией с аналогичными клиническими прявлениями

Диагностика дистальной миодистрофии

Уровень КФК нормальный или слегка повышен. ЭМГ обычно изменена по миопатическому типу.

Диагностика окулярной и окулофарингеальной формы дистрофии.

Молекулярно-генетический анализ. Проводят амплификацию фрагмента ДНК, содержащего исследуемые области тринуклеотидных GCG-повторов в 1-м экзоне гена PABPN1.

Прямая ДНК-диагностика

С целью быстрой молекулярно-генетической диагностики форм дистрофии был внедрен способ прямой ДНК-диагностики с помощью амплификации тринуклеотидного участка гена методом ПЦР и электрофореза в 8% полиакриламидном геле. Подтверждением клинического диагноза этих дистрофий служит обнаружение у больного на электрофореграмме двух различных фрагментов ДНК, один из которых имеет нормальный размер (6 GCG-копий), другой — патологически удлинен и соответствует экспансии GCG-повторов более 8 копий. Обнаружение у клинически здорового человека удлиненного аллеля с более 8 GCG-повторами предполагает пресимптоматическое носительство мутанее 8 копий. Обнаружение у клинически здорового человека удлиненного аллеля с более 8 GCG-повторами предполагает пресимптоматическое носительство мутантного гена.