Клиническая фармакология статинов
Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают ста-тины, полученные из плесневых культур (ловастатин, мевастатин), полусинтетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим (флувастатин, атор-вастатин, церивастатин) путем.
Для достижения одинакового эффекта по снижению уровня холестерина требуется применение разных суточных доз следующих лекарственных препаратов:
· флувастатин — 40 мг;
· ловастатин — 20 мг;
· правастатин — 20 мг;
· симвастатин — 10 мг;
· аторвастатин — 5 мг;
· церивастатин — 0,2 мг.
Механизм действия: ингибируют редуктазу, угнетают образование ХС.
Показания: ГХС, ГХС + ГТГ.
Фармакодинамика и механизм действия.Гипохолестеринемический эффект при применении статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез холестерина и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фермента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что приводит к уменьшению в плазме концентрации ЛПНП, ЛППП и аполипопроте-ина В вследствие их печеночного катаболизма. В меньшей степени в крови снижается содержание триглицеридов и повышается количество ЛПВП.
Статины не только замедляют прогрессирование атеросклероза, но и дают ряд других эффектов:
• улучшение функционирования эндотелия;
• уменьшение процессов окисления ЛПНП;
• истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеро-склеротической бляшки;
• ингибирование тромбообразования;
• уменьшение тромбогенного ответа;
• противовоспалительный эффект.
Основной целью при лечении статинами является снижение уровня холестерина ЛПНПна 25%. Лечение статинами должно быть многолетним, практически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в частности, в плане оцкогенности.
Фармакокинетика.Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами: в печени из них образуются соответствующие β-гидроксикислоты, которые являются активными метаболитами. Для правастатина и флувастатина дополнительной активации не требуется. Фармакокинетические свойства статинов приведены в табл. 2.
Препараты принимают 1 раз в сутки перед сном. При совместном назначении со средствами, нарушающими всасывание холестерина (холестирамин и др.), абсорбция статинов нарушается.
Таблица 2. Фармакокинетические свойства статинов
| Основные свойства | Ловастатин | Симвастатин | Права-статин | Флувастатин |
| Всасывание из желудочно-кишечного тракта, % | 95-100 | |||
| Пресистемная элиминация, % | 80-85 | Высокая | ||
| Биодоступность, % | <5 | <5 | 10-25 | Низкая |
| Время достижения максимальной концентрации, ч | 2-4 | 1-2 | 0,7-1,5 | 0,7-1,5 |
| Связывание с белками крови, % | >95 | >95 | 43-48 | |
| Т 1/2, час | 15,6 | 1-2,5 | 0,5 | |
| Выведение с желчью, % |
НЛР.Статины обычно хорошо переносятся. У 1—2% пациентов наблюдается повышение печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% больных повышается уровень мышечной креатинкиназы (как правило, не более чем в 3—5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко — миопатией (у 0,1—0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь.
Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, повышении уровня трансаминаз, при беременности и кормлении грудью, при индивидуальной непереносимости.
Лекарственные взаимодействия.Во избежание связывания с анионообменны-ми смолами статины принимают через 4 ч после приема холестирамина. Циметидин, ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность препаратов.
Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осуществляется с помощью микросомального изофермента Р450 CYP 3A4. Флувастатин метаболизируется на 50—80% с помощью изофермента CYP 2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и усилению побочных реакций.
Лекарственные взаимодействия можно представить следующим образом: симвастатин, аторвастатин, ловастатин— циклоспорин А, эритромицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, астемизол, лоратидин, терфенадин, верапамил, фелодипин, нифедипин, амиодарон, хинидин, лидокаин, мидазо-лам, триазолам, имипрамин, флуоксетин, нефазодон, тербинафин, флуконазол, итраконазол, флувастатин— алпрснолол, диклофенак, гексобарбитал, диазепам, толбутам ид.
Ловастатин(мевакор) — первый и наиболее широко применяемый препарат этой группы для терапии атеросклероза с 1987 г. Поддерживающее лечение проводится всю жизнь. При правильном режиме дозирования препарата уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП снижается на 20—45%. Отмечают также падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов, аполипопротеинов В и Е на 10—25% и повышение содержания ЛПВП на 6—15%.
Симвастатин(зокор) обладает наиболее выраженной антиатеросклероти-ческой активностью, является пролекарством, которое после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием β-гидроксикислотного активного метаболита. Препарат избирательно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назначают 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего холестерина на 20—40%, холестерина ЛПНП на 35—45%, триглицеридов на 10—20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание холестерина ЛПВП повышалось на 5—15%. Длительное использование препарата (несколько лет) приводит к снижению общей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный инфаркт миокарда) уменьшается на 34%.
Правастатин(липостат) по эффективности близок к ловастатину. Длительное использование препарата приводит к снижению коронарной смертности на 24—51%, риска основных осложнений ИБС на 25—29%.
Флувастатин(лескол) метаболизируется в печени, но в отличие от других статинов его метаболиты неактивны, менее других вызывает поражение мышечной ткани. Длительный прием приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП на 26—30%. Для усиления гипохолестеринемического эффекта дозу препарата можно увеличивать или сочетать его с гиполипидемическими средствами любой другой группы. В отличие от других статинов он эффективно повышает в крови больных содержание липопротеина А.
Статины, применяемые в России, представлены в табл.3.