Синдром экскреторной недостаточности ПЖ
Экскреторная недостаточность ПЖ развивается как следствие нарушения гидролиза нутриентов - белков, жиров и углеводов - панкреатическими ферментами в полости двенадцатиперстной кишки. Причины возникновения этого синдрома многочисленны и различны по механизмам его развития:
- хронический панкреатит;
- муковисцидоз (кистозный фиброз);
- резекция ПЖ;
- резекция желудка;
- билиарная недостаточность;
- глютеновая энтеропатия (целиакия);
- недостаточность энтерокиназы;
- синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.
От вышеперечисленных причин и механизма зависит выраженность экскреторной недостаточности, ее стойкость и обратимость.
С учетом механизма развития можно выделить три формы экскреторной недостаточности:
- первичная - связанная непосредственно с патологией ПЖ:
- абсолютная - при истинном снижении синтеза ферментов и бикарбонатов панкреатического сока (резекция ПЖ, резекция желудка, атрофия ПЖ, недостаточность энтерокиназы),
- относительная - при полной или частичной обструкции панкреатических протоков и нарушении поступления сока в двенадцатиперстную кишку (хронический панкреатит, муковисцидоз);
- вторичная - обусловленная патологией других органов и нарушением действия панкреатических ферментов на соответствующие субстраты при нормальном синтезе и поступлении панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку (билиарная недостаточность, глютеновая энтеропатия, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке).
Наиболее частой причиной развития экскреторной недостаточности, безусловно, является ХП, который можно определить как прогрессирующее заболевание ПЖ, характеризующееся нарастающими и необратимыми некротическими и воспалительно-деструктивными изменениями паренхимы, а также обструктивными изменениями панкреатических протоков, приводящими к стойкому нарушению функций органа. Препятствие в системе панкреатических протоков (конкремент, отек, сдавление, белковые преципитаты при алкогольном панкреатите) приводит к тому, что панкреатический сок или совсем не поступает в двенадцатиперстную кишку, или поступает недостаточно. В результате, пища в непереваренном виде поступает в нижележащие отделы кишечника, вызывая нарушение моторики и послабление стула. Нарушение переваривания сопровождается клиническими проявлениями. На ранних стадиях основным симптомом экскреторной недостаточности является выраженный метеоризм (типичная жалоба больных - "живот как барабан"). На более поздних стадиях отмечаются нарушения стула разного типа: послабление, запор или их чередование. Диспептические явления возникают как результат недостаточной внешнесекреторной функции органа.
Наиболее типичные признаки нарушения переваривания при экскреторной недостаточности - стеаторея, креаторея и амилорея.
Стеаторея обусловлена недостаточным поступлением в двенадцатиперстную кишку панкреатической липазы и наличием в кале большого количества непереваренных триглицеридов. В основном, они выводятся в неизмененном виде, а небольшая их часть гидролизуется липазой кишечных бактерий до глицерина и жирных кислот, т.е. в кале при ХП обнаруживаются нейтральный жир и небольшое количество жирных кислот. Характерен внешний вид кала: он становится обильным, полужидким, маслянистым, имеет характерный беловатый вид за счет жировых включений.
Креаторея - наличие в кале непереваренных белков в виде большого количества непереваренных мышечных волокон возникает при недостаточном поступлении в кишечник трипсина, химотрипсина и других протеаз. Переваривание белков и жиров остается нормальным, даже если синтез протеаз и липазы снижается до 10% от уровня нормальной секреции, поэтому стеаторея и креаторея свидетельствуют о глубоком нарушении экскреторной функции ПЖ, способном привести к развитию синдрома мальабсорбции.
Амилорея, обусловленная дефицитом панкреатической a-амилазы, приводит к нарушению гидролиза крахмала и появлению его в кале.
При муковисцидозе механизм развития очень тяжелой экскреторной недостаточности обусловлен высокой вязкостью панкреатического секрета и, вследствие этого, обструкцией практически всей протоковой системы ПЖ.
При билиарной недостаточности вторичная экскреторная недостаточность проявляется только стеатореей и развивается вследствие нарушения поступления желчи в двенадцатиперстную кишку или в результате неполноценности структуры желчной мицеллы, из-за чего нарушается эмульгирование жиров, и панкреатическая липаза не может обеспечить их гидролиз.
Вторичная экскреторная недостаточность при целиакии связана с диффузной атрофией слизистой оболочки двенадцатиперстной и тонкой кишки со снижением синтеза холецистокинина и секретина в соответствующих зонах. Вследствие этого нарушается нормальная стимуляция панкреатической секреции.
Аналогичен механизм развития экскреторной недостаточности после резекции желудка. При удалении его кислотообразующей зоны отсутствует этап ацидификации двенадцатиперстной кишки, что ведет к снижению синтеза холецистокинина и секретина с последующим нарушением стимуляции панкреатической секреции.
Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке вторичен по отношению к экскреторной недостаточности, но значительно усиливает ее проявления, так как бактериальные токсины повреждают полостные ферменты и ферменты, сорбированные в пристеночном слое слизи.
Независимо от причины и механизма развития для лечения экскреторной недостаточности в качестве заместительной терапии всегда применяются ФП. При ХП, по возможности, проводится также эндоскопичекая разгрузка протоковой системы ПЖ (папилосфинктеротомия, вирсунготомия).
В настоящее время обилие ФП на рынке ставит врача перед сложной проблемой правильного выбора препарата с учетом показателя стоимость/эффективность. В первую очередь для этого необходимо знать требования, которым должен удовлетворять ФП.
Стандартные международные требования к ферментным средствам предполагают:
- устойчивость к действию соляной кислоты и пепсина;
- оптимум действия в диапазоне рН 4-7;
- содержание достаточного количества активных ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости двенадцатиперстной кишки;
- ферменты должны быть животного (оптимально свиного) происхождения (более устойчивы к действию соляной кислоты);
- равномерное и быстрое перемешивание с пищей;
- одновременный пассаж с пищей через привратник в двенадцатиперстную кишку;
- быстрое высвобождение в просвете двенадцатиперстной кишки;
- безопасность, отсутствие токсичности.
ФП в виде драже и таблеток, как правило, почти полностью инактивируются соляной кислотой и желудочным соком из-за быстрого разрушения их оболочки. Ферментный состав этих препаратов (табл. 1) также недостаточен, так как для покрытия минимальных потребностей организма по перевариванию нутриентов одна структурная единица ФП (таблетка, драже или капсула) должна содержать не менее 8000 МЕ липазы и 800-1000 МЕ протеаз.
Таблица 1. Сравнительная характеристика состава ферментных препаратов (таблетки и драже)
|
Таким образом, традиционные ФП (Фестал, Мезим, Панкреатин и др.) имеют очень низкую эффективность из-за недостаточного ферментного состава и высокой степени инактивации.
Указанные недостатки требуют увеличения суточной дозы препарата до 20-24 таблеток в день, но даже в этом случае нельзя достигнуть необходимой концентрации ферментов в полости двенадцатиперстной кишки, а стоимость лечения значительно увеличивается. Последняя возрастает и за счет необходимости сопутствующего приема ингибиторов секреции соляной кислоты для уменьшения инактивации ФП. За годы клинического применения ферментные средства прошли длинный путь эволюции от порошкообразного панкреатина до современных ФП в виде минимикросфер:
- нативные безоболочечные ферментные препараты (Панкреон, Панкреатин);
- таблетки или драже, покрытые оболочкой (Фестал, Мезим, Панкреатин и др.);
- микротаблетки (Панцитрат);
- минимикросферы (диаметр 0,8-1,2 мм) - Креон 10000, Креон 25000.
Современные ФП высокоэффективны по целому ряду причин. Каждая микротаблетка или микросфера препарата покрыта энтеросолюбильным слоем, устойчивым к действию желудочного сока и растворяющимся в двенадцатиперстной кишке при значениях рН выше 5. Хорошая защищенность препаратов не требует дополнительного назначения средств, снижающих секрецию соляной кислоты. Таким образом, в двенадцатиперстную кишку ферменты поступают практически без потерь, связанных с инактивацией, и их концентрация в просвете кишки обеспечивает нормальный гидролиз нутриентов. ФП следует принимать во время еды.
Ферментные гранулы заключены в желатиновую капсулу, которая в течение 1-2 минут растворяется в желудке, и препарат равномерно перемешивается с желудочным содержимым, чего нельзя добиться при приеме 1-2 ферментных таблеток. Такое равномерное перемешивание ФП с пищей способствует их одновременному поступлению в двенадцатиперстную кишку и оптимальному перевариванию.
Последним достижением в области разработки ФП стали минимикросферические препараты Креон 10000 и Креон 25000 (10000 и 25000 МЕ активности липазы соответственно). Размер минимикросфер Креона 10000 меньше размера микросфер Креона 8000 и микротаблеток панцитрата. Это обеспечивает иную, чем при применении микротаблеток и микросфер, фармакокинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и, соответственно, повышает активность препарата в среднем на 25%. По своему ферментному составу минимикросферы также оптимальны (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительная характеристика состава ферментных препаратов (микротаблетки и микросферы)
|
Показанием к назначению Креона служит экскреторная недостаточность любого генеза, прежде всего, обусловленная ХП. Для купирования симптомов умеренно выраженной экскреторной недостаточности достаточно 3 капсул Креона 10000 в день, принимаемых во время еды. При обширной резекции ПЖ может потребоваться более высокая доза - 4-6 капсул в день. Тяжелая экскреторная недостаточность при муковисцидозе требует назначения Креона 25000 по той же схеме.
Длительность приема ФП зависит от причины и механизмов развития экскреторной недостаточности. Так, при ХП, муковисцидозе, после резекции ПЖ или желудка, т.е. в необратимых ситуациях, прием ФП должен быть постоянным. В стадии ремиссии ХП, даже после полного купирования клинических проявлений, необходимо назначать поддерживающие дозы ФП для профилактики рецидива экскреторной недостаточности.
При вторичной экскреторной недостаточности, обусловленной внепанкреатическими причинами, ФП должны применяться до окончания действия фактора, вызвавшего развитие этого синдрома: при билиарной недостаточности - до момента ее устранения (если это возможно), при целиакии - в среднем 1-1,5 года, пока на фоне аглютеновой диеты не восстановятся структура слизистой оболочки, синтез секретина и холецистокинина.
Преимущества нового поколения ФП, прежде всего Креона 10000, можно сформулировать следующим образом: