XI.1.2. Умственная отсталость при моногенных болезнях

Моногенные заболевания — это гетерогенная группа состоя­ний, различающихся как по специфичности мутаций, особенно­стям патогенеза, так и по клинической картине. К группе моно­генных заболеваний с умственной отсталостью относятся некото­рые наследственные заболевания обмена веществ, болезни соеди­нительной ткани, изолированные формы микроцефалии, гидро­цефалии и ряд других заболеваний.

Как было отмечено выше, среди моногенно наследуемых за­болеваний многочисленную группу составляют наследственные дефекты обмена, и в частности энзимопатии или ферментопатии. К началу XXI в. известно более 100 энзимопатии, и более чем для 40 из них принципиально разработаны методы медикаментозной терапии или диетолечения. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение позволяют в болыиинстве случаев предупредить поражение мозга (и, следовательно, интеллектуальное недоразви­тие) на тех этапах его формирования, когда он особенно уязвим. Наследуются энзимопатии чаще всего аутосомно-рецессивно или Х-сцепленно рецессивно, их частота варьирует в широких преде­лах (от 1:1000 до 1:1 000000).

Центральным патогенетическим звеном энзимопатии является отсутствие или значительное снижение активности того или иного фермента, что блокирует или вызьгваег существенную недостаточ­ность определенного биохимического процесса. Поскольку боль­шинство ферментных систем многокомпонентны, энзимопатии обычно представлены несколькими генетическими формами. Сле­дует также учесть, что фермент практически всегда вовлечен в несколько метаболических путей, что делает заболевание поли­симптоматическим, поражает несколько систем органов. Соответ­ственно этому изолированные нарушения интеллекта встречаются редко; из других систем особенно часто поражается зрение (при галактоземии, гомоцистинурии, мукополисахаридозах, амавротической идиотии и др.).

Одной из наиболее часто встречающихся (в среднем 1:10000) и хорошо изученных энзимопатий является фенилкетонурия(ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Фёллинга). ФКУ обусловлена дефицитом фенилаланингидроксилазы (самого апофермента или коферментной системы — НАДФН и дигидробиоптерина). Фенилаланин при этом не может превращаться в тиро­зин, его содержание в крови повышается (иногда в 35-40 раз), и он включается в побочный метаболический путь (трансаминирование), превращаясь в токсичные для развивающейся нервной си­стемы фенилпировиноградную, фенилуксусную кислоты и другие фенилкетоновые производные.

Главным следствием токсического действия фенилкетокислот является умственная отсталость (в 65% — глубокая, в 31,8% — умеренная и тяжелая и только в 3,2% — легкая). Фенилпировиноградная кислота выделяется с мочой, придавая ей особый «мыши­ный» («волчий») запах.

Дефицит тирозина сказывается на образовании пигмента мела­нина, в меньшей степени страдает обмен тиреоидных гормонов и катехоламинов. В связи с этим у больных с ФКУ кожа депигменти-рована (или слабо пигментирована), обладает повышенной чув­ствительностью к ультрафиолету, часто развиваются экземы и дер­матиты; волосы светлые и светлый цвет радужной оболочки глаза. Череп (особенно его мозговая часть) недоразвит (вторичная мик­роцефалия). Характерна специфическая ггоза: локтевые, тазобед­ренные и коленные суставы слегка согнуты, туловище наклонено вперед. Патологоанатомически обнаруживается малая масса мозга, дефекты миелинизации в коре больших полушарий (особенно в лоб­ных и височных долях) и других структурах (внутренняя капсула, зрительные проводящие пути), депигментация черной субстанции.

Психопатологически кроме умственной отсталости отмечается недоразвитие речи (ее или совсем нет, или есть отдельные слова, которые больные не соотносят с объектами), резко нарушено по­нимание речи и звукопроизношение.

Неврологическая симптоматика неспецифична: нередки эпи-лептиформцые припадки, нарушения мышечного тонуса, плохая координация движений, много стереотипии, часты другие знаки экстрапирамидной недостаточности (атетоидные, хореиформные движения).

Поведение больных различно. В одних случаях оно близко к по­левому (двигательное беспокойство, нецеленаправленные, неуправляемые перемещения от объекта к объекту, бесцельные ма­нипуляции с предметами и т.д.). В других — дети пассивны, вялы, не обнаруживают чувства привязанности, плохо узнают близких, оживляются главным образом при упоминании о еде.

В нелеченых случаях первые проявления обнаруживаются чаще всего через 2-3 месяца после рождения (редко раньше), и в це­лом динамика заболевания не укладывается в чисто эволютивные закономерности.

Нарушение интеллектуального развития показано и у некото­рых гетерозигот — носителей гена ФКУ. При заведомой подтверж­денности факта гетерозиготного носительства у родителей и сиб-сов больных в 4% случаях выявлена легкая интеллектуальная не­достаточность, а в 6,5% — нижняя граница нормы по интеллекту с соответствующим невысоким уровнем образования, профессио­нальной и социальной адаптации.

Начало диетолечения (исключение продуктов, содержащих фе-нилаланин) в первые недели жизни и проведение его на протяже­нии 10-12 лет позволяет примерно в 90 % случаях предупредить развитие умственной отсталости; если лечение начинается в стар­шем возрасте, развитие интеллектуальной несостоятельности пре­дупредить не удается, но поведение несколько нормализуется, реже встречаются эпштептиформные припадки.

Успешное применение медикаментозных методов и диетотера­пии при ФКУ — один из наиболее ярких примеров медицинской коррекции и профилактики отклонений в развитии.

Еще одним примером той же группы расстройств является гомоцистинурия,при которой внешний вид больных напоминает синд­ром Марфана. Частота гомоцистинурии составляет от 1:50 000 до 1:250 000.

Минимальные диагностические признаки: марфаноидный фе­нотип, повышение концентрации метионина и гомоцистина в плазме крови в сочетании со снижением того же показателя для цистина, а также повышением экскреции гомоцистина с мочой (гомоцистинурией).

В основе патогенеза гомоцистинурии лежит нарушение обмена се­росодержащих аминокислот. В норме одна из таких аминокислот — метионин — через ряд промежуточных стадий (в том числе гомо-цистеин и цистатионин) переходит в цистеин.

В настоящее время известно 4 формы гомопистинурии, и в боль­шинстве случаев отмечается недостаточность фермента цистатионин-бета-синтазы, в результате чего повышается содержание в крови, тканях и моче гомоцистина (производное гомоцистеина), а иногда и метионина. Повышенная концентрация этих естествен­ных для организма веществ вызывает очаговые некрозы в почках, селезенке, слизистой оболочке желудка, сосудах. Повреждения сте­нок сосудов, а также активизация свертывающей системы крови усиливают тромбообразование, что проявляется тромбозами ко­ронарных, сонных, почечных артерий, генерализованным веноз­ным тромбозом. Это может приводить к артериальной гипертен-зии, различным неврологическим нарушениям, ранней смерти.

Характерным для гомоцистинурии является также удлинение трубчатых костей, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, сколиоз, кифоз, вальгусная деформация колен­ных суставов и/или стоп, плоскостопие, изменение формы и рас­положения зубов, а также остеопороз, склонность к переломам, ограничение подвижности в суставах. У части больных обнаружи­вается подвывих хрусталика, иногда сопровождающийся миопи­ей, атрофией зрительного нерва, отслойкой сетчатки и глаукомой.

Неврологически выявляются различные знаки очаговой пато­логии (гемипарезы, гемиплегии, реже судорога), расстройства походки. Эти нарушения часто имеют прогрессирующий характер. Отмечаются также плохая переключаемость внимания, понижен­ная работоспособность, некритичность к себе и окружающим. Речь представляет собой ограниченный набор коротких аграмматичных фраз, обычны нарушения звукопроизношения, сниженный сло­варный запас. У подавляющего большинства больных интеллект снижен (1Q от 70 до 30, т. е. от легкой до выраженной интеллекту­альной недостаточности).

Сходные, хотя и более полиморфные, клинические проявле­ния характерны для других форм гомоцистинурии, обусловленных нарушением коферментнътх систем обмена серосодержащих ами­нокислот. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Ген го­моцистинурии локализован в длинном плече хромосомы 21.

При некоторых заболеваниях (их называют «болезнями накоп­ления») страдают ферменты катаболизма некоторых веществ, в результате чего последние накапливаются в клетках, нарушая всю их жизнедеятельность. Примером могут служить мукополисахари-дозы, болезнь Нимана-Пика и др.

Так, при болезни Нимана-Пика(наследуется аутосомно-ре­цессивно, встречается одинаково часто у мальчиков и девочек) обнаруживается дефицит кислой сфингомиелинидазы и наруша­ется обмен одного из типов липидов — сфингомиелина. Продукты его неполного распада накапливаются в клетках печени, селезен­ки, головного мозга, лимфатических узлах, лимфоцитах. Выделя­ют несколько форм заболевания, различающихся клинически (по времени начала, тяжести висцеральных и невропсихических про-яатений), и, по-видимому, неидентичных генетически. Общие для всех симптомы — увеличение печени и селезенки, генерализован­ное увеличение лимфоузлов. При раннем начале заболевания вис­церальные признаки быстро нарастают, умственное и физическое развитие грубо задержано, неврологические расстройства быстро прогрессируют, и больные погибают в возрасте 3-5 лет. При юношеской форме помимо висцеральных симптомов наблюдаются зна­ки поражения нервной системы (судороги, мозжечковые симпто­мы и др.), но они появляются поздно, развиваются медленно. При висцеральной форме поражение нервной системы не характерно.

К моногенным формам олигофрении относят истинную микро­цефалию и обтурационную гидроцефалию.

Малые размеры мозга отмечаются не менее чем у 2,5% детей с интеллектуальной недостаточностью. Причины микроцефалии могут быть различными, ¹/₁₀ часть таких случаев не сопряжена с экзоген­ными поражениями внутриутробного периода и относится к гене­тически обусловленной «истинной» микроцефалии, которая на­следуется аутосомно-рецессивно. У этих больных, как правило, от­мечается глубокое общее психическое недоразвитие, а нередко так­же судорожные припадки, церебральные двигательные расстрой­ства.

Действие рецессивного гена истинной микроцефалии проявля­ется примерно и у 10% гетерозиготных носителей, его признаки - уменьшенный размер черепа и легкий интеллектуальный дефект. Некоторыми специалистами высказывается мнение, что до 10% всех случаев клинически идентифицированной интеллектуальной недостаточности обусловлено гетерозиготностью по гену истин­ной микроцефалии.

Примерно ¹/₃ всех случаев врожденных гидроцефалии составля­ет наследственная обтурационная гидроцефалия. Наследование чаще происходит по Х-сцепленному рецессивному типу (т. е. встречается только у мальчиков), однако известны случаи аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного наследования. Вне зависимости от типа наследования основной патогенетический момент — стеноз сильвиевого водопровода. Отсутствие нормальных условий для от­тока цереброспинальной жидкости из первых трех мозговых желу­дочков обусловливает ттрогредиентную неврологическую симпто­матику, и без хирургического устранения дефекта в раннем возра­сте прогноз неблагоприятен.

К наследственным заболеваниям с умственной отсталостью от­носят и синдром Мартина-Белл(синдром ломкой Х-хромосомы). Синдром наследуется Х-сцепленно рецессивно и встречается в основном у мальчиков, хотя выявляется и у ¹/₃ женщин — носи­тельниц гена. Частота его составляет 1:1250— 1:5000 лиц мужского пола. В настоящее время выяснен характер генетических измене­ний, лежащих в основе этого заболевания. Показано, что клини­ческие проявления синдрома связаны с увеличением числа тринуклеотидных повторов цитозин-гуанин-гуанин на определенном участке длинного плеча Х-хромосомы (Хq27.3).

Фенотипически характерны долихоцефальный череп, длинное лицо, большие оттопыренные уiные раковины, выступающий лоб, крупный нос, толстые губы, массивный подбородок (рис. Х1.4), макроорхидизм (увеличенные яички), во многих случаях увеличенные кисти и стопы, иногда гинекомастия и ожи­рение. Неврологически чаще всего отмеча­ются мышечная гипотония, явления оральной апраксии, гидроцефалия. Во всех случаях отмечается умствен­ная отсталость, однако глубина ее раз­лична. Так, для больных мальчиков с синдромом ломкой Х-хромосомы ум­ственное недоразвитие может варьиро­вать от умеренной до глубокой (1<2 от 70 до 35), в то же время у лиц женско­го пола с этой патологией отмечается только легкая интеллектуальная недо­статочность. Частой особенностью речи больных является клаттеринг-синдром, при ко­тором отмечается поспешная неразбор­чивая речь с дизритмией, персевера­циями, трудностями подбора слов, рас­становки логических ударений. Нередко отмечается шизофреноподобная симптоматика, а также проявления детского аутизма. Даже в тех случаях, когда в клинической картине ведущим признаком являются интеллектуальные нарушения, некоторые из свой-

ствен­ных аутизму особенностей (сензитивность, высокая пресыщае-мость, недостаточные коммуникативные возможности, иногда наличие особых интересов) весьма существенны, и их необходи­мо учитывать в психолого-дедагогической работе. В динамике не­редко отмечают тенденцию к снижению интеллектуального уров­ня, что, однако, требует специального изучения: не исключено, что помимо биологических причин существенны неадекватные ме­тоды обучения и воспитания, применяемые на протяжении дли­тельного времени (несколько лет).

Пример. В семье первый ребенок — мальчик (на момент обследования в возрасте 18 лет) — страдает синдромом Мартина-Белл. Его интеллект соответствует выраженной умственной отсталости, отмечается аутизм; несмотря на официально признанную необучаемость, в условиях специ­ального учреждения для детей с аутизмом удалось сформировать навыки речи, письма, чтения, бытовые навыки; будучи музыкальным, ребенок овладел элементарными навыками игры на фортепиано. В течение года работал дворником и уборщиком служебных помещений, с работой справ­лялся удовлетворительно, но требовал постоянного контроля. Уровень его социальной адаптации исключал возможность самостоятельной жизни.

Родители обратились за медико-генетической консультацией в связи с желанием иметь второго ребенка. Были определены вероятность рождения Вольного ребенка и меры контроля течения беременности. Исследования в ходе последовавшей беременности (плодом мужского пола) дали поло­жительные результаты на наличие синдрома ломкой Х-хромосомы, и бе­ременность была прервана; патоморфологические исследования полнос­тью подтвердили правильность пренатальной диагностики.

Третья беременность, которая также протекала под медико-генети­ческим контролем, завершилась рождением нормальной девочки, и пос­ледующий пятилетний катамнез указывает на отсутствие у ребенка суще­ственных отклонений в умственном и физическом развитии.

Среди многообразных форм умственной отсталости моноген­ной природы выделяют так называемые ксеродермические фор­мы, при которых интеллектуальный дефект сочетается с пораже­нием кожи. Примером этих заболеваний являются нейрофиброматоз и туберозный склероз.

Для нейрофиброматоза (болезнь Реклингаузепа) характерно на­личие множественных опухолей по ходу периферических нервов, опухолей центральной нервной системы, органов зрения, внут­ренних органов, отмечаются пигментация кожи, кожные невусы, костные аномалии.

Развернутая форма нейрофиброматоза встречается с частотой 1:2500—1:3000 новорожденных, наследуется аутосомпо- доминант­но со 100%-й пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью.

В настоящее время выделяют две формы нейрофиброматоза; классическую периферическую (нейрофиброматоз I), ген которой локализован на 17-й хромосоме, и центральную форму (нейро­фиброматоз II), ген которой находится на 22-й хромосоме.

Минимальные диагностические признаки нейрофиброматоза: на­личие на коже более 5 пятен «цвета кофе с молоком» диаметром не менее 15 мм; две и более нейрофибромы; глиома зрительного нерва.

Заболевание проявляется с рождения или в первое десятилетие жизни образованием на коже пигментных пятен, размер и число которых постепенно увеличиваются (рис. XI.5, а). Пятна локализу­ются чаще всего на закрытых участках кожи (на спине и боковых участках туловища, а также в подмышечных и паховых областях). Кожные и подкожные опухоли располагаются по ходу перифери­ческих нервов (рис. XI.5, б). Наиболее характерны глиомы зритель­ного нерва, возможны нейрофибромы на веках, конъюнктиве, роговице глаз, радужке. Если опухоли возникают внутри орбит, то они могут спровоцировать птоз, паралич глазных мышц. Реже воз­можны скелетные нарушения (кифоз, сколиоз, нарушения труб­чатых костей и др.).

Поражения нервной системы разнообразны по спектру, выра­женности и динамике, что определяется локализацией и размером новообразований. Одним из проявлений локализации их в центральной нервной системе является снижение интеллекта, наруше­ние памяти, внимания, иногда судорожный синдром. Эти призна­ки могут проявляться не у всех больных, начинаются они с незна­чительных проявлений, но, постепенно нарастая, приводят к рас­стройствам речи, ослаблению отдельных высших психических фун­кций и, как следствие, к трудностям обучения. С течением време­ни во мнотих случаях школьные проблемы нарастают, усугубля­ются личностными отклонениями и могут приводить к переводу на программы более низкого уровня (и соответственно в специ­альную (коррекционную) школу VIII вида) и/или индивидуаль­ное обучение.

Характерной особенностью неврофиброматоза II типа является образование опухолей черепномозговых нервов и спинного мозга. В клинической картине на первом плане различные неврологичес­кие расстройства, прогрессирующее снижение интеллекта и рас­пад психики в целом. Кожных опухолей и периферических нейрофибром, как правило, нет. Для специальной педагогики этот тип заболевания существенного значения не имеет.

Минимальными диагностическими признаками туберозного склероза(болезнь Бурневилля-Прингла) являются ангиофибро-ма лица, судороги и умственная отсталость.

Частота туберозного склероза при рождении составляет при­мерно 1:10 000, среди всего населения — от 1:30 000 до 1:100 000.

80 % случаев связаны с мутацией йе пото, механизм наследования ауто-сомно-доминантный со 100%-й пенетрантностью и вариабельной экс­прессивностью.

Проявляется заболевание в воз­расте 2-5 лет чаще всего (93%) судорожными припадками различ­ного типа (большие, малые, салаамовы и др.). Из других неврологи­ческих нарушений встречаются гид­роцефалия, пирамидные и экстра­пирамидные симптомы. В головном мозге — в стенках желудочков, моз­жечке, базальных ганглиях обнару­живаются многочисленные кальцификаты.