Первичные коллагенозы.

1. Болезнь Марфана.

Описана в 1896 году Марфаном. Болезнь Марфана – это заболевание соединительной ткани с нарушением метаболизма коллагена, обусловленное мутациями в гене, контролирующем синтез белка соединительной ткани – фибриллина. Тип наследования: аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью. Частота встречаемости 1,5:100 000. Патологический ген находится в 15 хромосоме (15q21). Однако, первичный дефект метаболизма не установлен. Выявлено увеличение экскреции с мочой оксипролина как показателя метаболизма коллагена и кислых гликозаминогликанов, что указывает на изменение основного вещества соединительной ткани.

В клинике характерна триада симптомов:

1) Характерные костно-скелетные изменения: нарушение весо-ростового показателя (астенический тип те­лосложения с преобладанием высокого роста при низкой массе тела), долихоцефалический череп, длинные и тонкие верхние и нижние конечности, арахнодактилия («паукообразные пальцы»), воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, выраженный кифосколиоз, разболтанность суставов, «птичий» профиль лица: прогнатизм (выступающие вперёд челюсти, нижняя челюсть лишена подбородочного выступа), создающий острый лицевой угол, диастема (аномалия расположения зубов, при которой имеется чрезмерно широкий промежуток между резцами верхней челюсти), высокое и «готическое», или арковидное нёбо (нёбо с острым углом у вершины); большие и деформированные ушные раковины, плоскостопие;

2) Изменения со стороны сердечно - сосудистой системы – врождённые пороки и аномалии развития (пролапс митрального клапана, дефекты межжелудочковой, межпредсредной перегородки, аневризма, дилатация, коарктация аорты и др.); Такие пациенты склонны к развитию артериальной гипотонии, мерцательной аритмии, острым нарушениям мозгового кровообращения по типу инсультов, субарахноидального кровоизлияния, частым синкопальным состояниям.

3) Патология органов зрения: врождённый двусторонний подвывих хрусталика, «голубые» склеры (через истончённую и необычно прозрачную склеру просвечивает пигмент сосудистой оболочки, «прозрачность» склеры обусловлена изменениями коллоидно-химических свойств ткани), миопия, часто, высокой степени.

 

А также могут быть множественные кисты головного и спинного мозга, печени, селезёнки, почек, множественные грыжи (межпозвоночные, паховые, мошоночные, пупочные), атрофические стрии на коже.

Дети склонны к простудным заболеваниям, спонтанному пневмотораксу. Кроме того, отмечается диффузная мышечная гипотония и гипотрофия с ги­пермобильностью суставов и у части детей - снижение интеллекта различной степени выраженности.

Диагностика: генеалогическое исследование, пренатальная диагностика, гипероксипролинурия с нормальным содержанием основных аминокислот в моче.

Лечение симптоматическое: курсы препаратов аминокислот (препараты глутаминовой кислоты – церебролизат, нутрифлекс, кабивен, инфезол, глутамевит, препараты метионина – L – метионин), поливитаминные препараты, в отдельных случаях – антихолинэстеразные средства (прозерин, нейромидин) с ЛФК и массажем. Диета с высоким содеражнием калия и высококачественных белков. Иногда требуется хирургическая коррекция деформаций грудной клетки.

 

2. Синдром Элерса-Данло(са).

Описан в 1901 году Элерсом и в 1908 году Данло(сом). Относится к одному из наиболее распространённых наследственных заболеваний соединительной ткани. Частота составляет 1: 100 000 без учёта множества стёртых форм болезни, которые остаются нераспознанными. Синдром Элерса – Данлоса объединяет гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат разные дефекты коллагена. Выделяют 11 типов синдрома, которые отличаются степенью выраженности клинических проявлений, течением и типом наследо­вания (аутосомно-доминатный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рециссивный. Внешние признаки чрезвычайно сходны между собой и практически нет критериев для их разграничения.

Общие клинические признаки:

1. Патология опорно-двигательного аппарата: диффузная мышечная гипотония с ги­пермобильностью суставов, сопровождающаяся привычными вывихами, сколиозы и кифосколиозы, килевидные и воронкообразные деформации грудной клетки, плоскостопие (плосковальгусные стопы), может быть своеобразное строение лицевого скелета (крючковатый нос, длинный фильтр – расстояние между основанием носа и красной каймой губ, гипоплазия средней части лица, гипертелоризм, эпикант), задержка роста

2. Поражения кожи и подкожно-жировой клетчатки: гиперэластичность кожи или, наоборот, очень тонкая и малорастяжимая кожа, наличие келоидных рубцов и псевдоопухолей, наличие подкожных узелков на передней поверхности голени

3. Патология сердца и сосудов: пролапс митрального клапана, дефекты внутрисердечных перегородок и др., расслаивающая аневризма аорты, каротидновенозные фистулы, аневризмы сосудов головного мозга

4. Геморрагический синдром: склонность к кровотечениям, кровоизлияниям

5. Патология глаз: миопия, гиперметропия, астигматизм, спонтанная отслойка сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, разрывы глазного яблока и роговицы

6. Преждевременные роды

7. Нефроптоз

Диагностика:

1) метод типирования коллагена в биоптатах кожи больных (непрямая иммунофлюоресценция с использованием типоспецифических поликлональных антител к I, II, III, IV, V типам коллагена и к фибронектину)

2) показатели экскреции оксипролина и гликозаминогликанов повышены или нормальны

3) изменения в коагулограмме: фибриноген В (в норме отсутствует), увеличение времени эуглобулинового лизиса.

 

3.Несовершенный остеогенез.

Это одно из наиболее распространённых наследственных поражений скелетной системы. Патология генетически весьма гетерогенна. Частота встречаемости 2 - 3:100 000.

Клинически характеризуется поражением связочного аппарата, патологией со стороны органов зрения и слуха, внутренних органов, зубов и скелета. Наиболее часто встречаются врождённая форма Вролика и поздняя форма Лобштейна.

1 тип Вролика – врождённая форма. Тип наследования: аутосомно-рециссивный. Отличается пренатальным дефицитом роста, остеопорозом, часто приводящим к внутриутробным и постнатальным переломам длинных трубчатых костей, рёбер, ключиц. Отмечается вторичная деформация и укорочение костей конечностей. Голубые склеры. Мегалоцефалия. Позднее закрытие родничков и швов черепа: чрезвычайная мягкость костей – «каучуковый» череп. Врождённая гипотрофия. Исход, как правило, леталь­ный в первые месяцы жизни.

2 тип Лобштейна – поздняя форма. Тип наследования: аутосомно-доминатный. Характеризуется менее выраженным остеопорозом, патологической ломкостью костей, отставанием в росте. Килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки, кифосколиоз, деформация костей таза, саблевидные голени, избыточная подвижность суставов, гипоплазия голени. Про­грессирующая тугоухость. Голубые склеры. На рентгенограммах: деформация костей таза по типу «карточного сердца», остеопороз и деформация бедренных костей, малоберцовых костей с изменением губчатой структуры в области метаэпифизов, истончением компактного слоя трубчатых костей

 

 

4.Мукополисахаридозы.

Мукополисахаридозы относятся к коллагенозам и болезням накопления - лизосомальным болезням – и представляют собой наследственные нарушения обмена кислых гликозаминогликанов с накоплением последних в различных органах и тканях.

Общая клиническая характеристика: сочетанное поражение опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и ЦНС.

Выделяют 9 типов мукополисахаридозов с очень характерным фенотипом.

I тип (синдром Гурлера).

Описан в 1919 году Гертрудой Гурлер. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Причина: дефицит фермента α-L-идуранидазы.

Клиника манифестирует на 1 году жизни.

Характеризуется:

v задержка роста, короткая шея, резкие деформации скелета и черепа, грубый люмбальный и нижнегрудной кифоз, широкие кисти с короткими пальцами, маленькие и широко расставленные зубы, нарастающие сгибательные контрактуры в суставах, утолщение ключиц и лопаток

v гротескные черты лица (гипертелоризм, эпикант, выступающие надбровные дуги, утолщенный нос с приплюснутой переносицей и вывернутые ноздри, толстые и большие губы, массивная нижняя челюсть)

v жёсткие прямые волосы

v задерж­кой психомоторного развития (умственная отсталость)

v паховые и пупочные грыжи, большой живот

v гепатоспленомегалия

v врождённые пороки сердца

v общим гирсутизм

v гидроцефалия, множественные кисты головного мозга

v нарушение зрения (помутнение роговицы, атрофия зрительных нервов), слуха (глухота)

Клиника ярко проявляется в возрасте 2-3 лет, характеризуется прогрессирующим течением, боль­ные погибают до 10-летного возраста.

Диагностика: в моче обнаруживается увеличенная секреция дерматансульфата, гепарансульфата, на рентгенограммах: запаздывание формирования ядер окостенения, выраженные деформации лицевых костей и позвоночника.

Лечение: трансплантация костного мозга

 

II тип (синдром Хантера или Гунтера).

Описан в 1917 году. Тип наследования: Х-сцепленный рецессивный. Причина заболевания: дефицит фермента идуронатсульфатазы.

Клиника развивается на 2-3 году жизни. Симптомы сходны с I типом Гурлера, но менее выражен кифоз, развивается умеренно выраженная нейросенсорная тугоухость, а не глухота, зрение сохранено, интеллект может не страдать при лёгкой форме течения. Также характерным признаком является утолщен­ная кожа. Больные доживают до 15-20-40 лет.

Диагностика: в моче обнаруживается увеличенная секреция дерматансульфата, гепарансульфата.

Лечение: трансплантация костного мозга

 

III тип (синдром Санфилиппо).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Имеется генетический полиморфизм: дефицит гепаран-N-сульфатазы (тип А), N-ацетил-α-D-глюкозаминидазы (тип В), ацетил-КоА-α-глюкозиламидацетилтрансферазы (тип С), N-ацетилглюкозамин-β-сульфатазы (тип D).

Манифестирует в 6-7 лет. Клиника аналогична предыдущим ти­пам, однако, черты лица менее грубые, имеется избыточных рост жёстких волос на голове, не характерно поражение внутренних органов, отсутствует кифоз, выражена агрессивность, расторможенность, моторная гиперактивность. В некоторых случаях присоединяется гидроцефа­лия, нарушение зрения и тугоухость. Нередко присоединяются атаксия, тремор, бульбарный синдром, от которого пациенты могут погибнуть уже в подростковом возрасте. Но чаще больные доживают до 20-25 лет.

Диагностика: в моче обнаруживается увеличенная секреция гепарансульфата.

Лечение: трансплантация костного мозга

 

IV тип (синдром Моркио).

Описан в 1929 году. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Генетические варианты: дефицит фермента хондроитин-6-сульфат-ацетилглюкозамин-4-сульфат-сульфатазы (тип А), фермента β-галактозидазы.

Манифестирует на 1-3 году жизни:

v С выраженного отставания в росте и грубых скелетных деформаций (короткая шея и туловище, бочкообразная или килевидная грудная клетка, люмбальный кифоз, арахнодактилия, массивная нижняя челюсть, широкий рот, короткий нос, гипоплазированные зубы, отсутствие зуба у второго шейного позвонка→смещение С₁ позвонка относительно С₂ позвонка→сдавление спинного мозга, вальгусная деформация голеней и стоп)

v Нарушение зрения вследствие помутнения роговицы

v Нарушение слуха вследствие развития тугоухости

v Интеллект, как правило, сохранен

v Гепатомегалия

v Летальный исход в подростковом возрасте или в 20-25 лет от сердечно-легочной недостаточности

Диагностика: в моче обнаруживается кетаран-сульфат, на рентгенограммах: платиспондилия (уплощение позвонков на ограниченном участке), выраженный остеопороз, сколиоз, запаздывание появления ядер окостенения запястий, конусовидное сближение проксимальных концов пястных костей.

 

V тип (синдром Шейе).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Причина: дефицит фермента α-L-идуранидазы, т.е. аналогично I типу, но отличается более доброкачественным те­чением. Характерно:

- Грубые черты лица

- Тугоподвижность суставов

- Нарушение зрения из-за помутнения роговицы

- Пациенты нормального роста

- Интеллект не изменён

- Грубые нарушения функции и структуры печени

- Больные живут до 50-60 лет

Диагностика: в моче обнаруживается повышенная концентрация дерматан-сульфата.

 

VI тип (синдром Марото-Лами).

Описан в 1963 году.Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Причина: дефицит фермента β-арилсульфатазы.

Внешние признаки как при I типе, однако, степень выраженно­сти их различна. Манифестирует в 1-2-3 года. Характерно:

o Интеллект сохранен

o Резкая задержка роста

o Костно-скелетные деформации (короткая шея, Х-образные ноги, килевидная или бочкообразня деформация грудной клетки, или незначительное выпирание грудины, иногда кифоз, сгибательные контрактуры суставов) и макроцефалия

o Гротескные черты лица: гипертелоризм, большой нос, толстые губы, макроглоссия (большой язык)

o Нарушение зрения из-за помутнения роговицы, иногда глухота

o Паховые, пупочные грыжи

o Гепатоспленомегалия

o Больные живут до 20-летнего возраста

Диагностика: в моче обнаруживается повышенная концентрация дерматан-сульфата; на рентгенограммах: деформация тазового кольца, истончение шейки бёдер, округлая двояковыпуклая форма позвонков, вогнутая задняя поверхность поясничных позвонков.

 

 

VII тип (синдром Слая).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Причина: дефицит фермента β-глюкоронидазы.

Клинически - низкий рост, гепатоспленомегалия. прогресси­рующие скелетные деформации, снижение интеллекта, множествен­ные грыжы.

Диагноз мукополисахаридоза ставится на основании характер­ной клинической картины, хроматография суточной секреции кислых гликозаминогликанов (дерматан- , кетаран- и гепарансульфатов), биопсии печени (дистрофические нарушения в гепатоцитах, наличие атипичных лизосом в лекйоцитах – «вакуоли накопления»). Разработаны методы пренатальной диагностики.

Лечение: симптоматическое, включающее в себя глюкокортико-стероиды, при некоторых формах (I, V типы) - диета с исключением витамина С. Рассматривается вопрос о трансплантации костного мозга. Эффективных методов терапии нет.