Гипокалиемический алкалоз (синдром Барттера).

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, но встречаются и спорадические случаи.

Заболевание характеризуется гипокалиемией, не устраняемой заместительной терапией калием, метаболическим алкалозом , гиповолемией , гиперрениновым гиперальдостеронизмом , гиперплазией юкстагломерулярного аппарата почек, гипомагниемией (обусловлена почечными потерями магния ) и нормальным АД.

 

Патогенез. Основное нарушение при синдроме Бартера - снижение реабсорбции хлорида в толстом восходящем колене петли Генле. Снижение реабсорбции хлорида и, соответственно, натрия в петле Генле увеличивает поступление натрия в дистальный отдел нефрона и усиливает натрий-калиевый обмен в этом отделе. В результате увеличивается секреция калия в дистальном извитом канальце. Возникающая гипокалиемия стимулирует образование простагландина Е2 почечными клетками и простагландина I2 эндотелиальными клетками. Длительная стимуляция секреции ренина этими простагландинами приводит к гиперплазии юкстагломерулярного аппарата; развивается гиперренинемия и повышается уровень ангиотензина II в крови. Однако стимулирующее действие ангиотензина II на кору надпочечников нивелируется гипокалиемией, поэтому уровень альдостерона при синдроме Бартера повышается умеренно. Вазопрессорному эффекту избытка ангиотензина II противодействует высокий уровень простагландина I2; в результате АД остается нормальным.

Клиническая картина. повышение экскреции калия с мочой, гипокалиемический алкалоз , гиперренинемия ,гиперальдостеронизм , нормальное АД. Эти признаки позволяют установить диагноз синдрома Бартера у больных без отеков, если исключены потери калия и хлорида через ЖКТ и прием слабительных и диуретиков. Иногда потеря калия осложняется гипомагниемией. Иногда синдром Бартера сочетается с задержкой физического развития и задержкой психического развития. Диагноз чаще устанавливают в детском возрасте по сочетанию полиурии с мышечной слабостью, вызванной гипокалиемией. Сопровождается снижением интеллекта. При манифестации в подростковом возрасте интеллект сохраняется.

Лечение:

- В рационе нельзя ограничивать натрий и калий;

- Для устранения гипокалиемии назначают спиронолактон внутрь в дозе 100-300 мг/сут или амилорид либо комбинацию этих препаратов. Если гипокалиемия сохраняется, может потребоваться диета с низким содержанием NaCl.

- Для коррекции гиперренинемии и гилеральдостеронизма применяют ингибиторы простагландинсинтетазы, которые тормозят образование простагландинов I2 и Е2 и тем самым снижают секрецию ренина и альдостерона. Назначают внутрь индометацин в дозе 1-2 мг/кг/сут, ибупрофен в дозе 400-1200 мг/сут или аспирин в дозе 600-3000 мг/сут.

- При гипомагниемии назначают препараты магния (по 10-20 мэкв/сут). Устранение гипомагниемии способствует нормализации уровня калия.

В редких случаях прибегают к биопсии почки; при этом выявляют гиперплазию юкстагломерулярного аппарата и интерстициальной ткани мозгового вещества, а также более или менее выраженный интерстициальный фиброз.

Нельзя исключить, однако, что синдром Бартера вызывается различными нарушениями, приводящими к одинаковым проявлениям. Например, в эксперименте некоторые проявления синдрома Бартера возникают после введения блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Дефект гена, кодирующего ангиотензиновые рецепторы, выявляют у каждого пятого больного с синдромом Бартера. Имеют ли этот дефект все больные с синдромом Бартера, пока неизвестно.

2. Нарушения обмена кальция:

 

- гипопаратиреоз инфантильный Х-сцепленный.

Патогенез: снижение секреции или ослабление периферического действия патагормона. В результате развивается гипокальциемия и гиперфосфатемия.

Клиника:

1) неврологические нарушения: генерализованный судорожный синдром (купирующийся только при нормализации уровня кальция в крови), мышечной ригидности, миалгии, парестезииспазм (стридор) гортани, карпопедальным спазмом, задержкой психомоторного развития у детей раннего возраста, симпот Хвостека и другие признаки повышенной нервно-мышечной возбудимости. Внутричерепная кальцификация с преоблоданием базальных ганглиев, как правило, проходит бессимптомно, но в отдельных случаях возникают экстрапирамидные изменения (хореоатетоз, тремор, паркинсонизм). Редко развивается внутричерепная гипертензия с отёком дисков зрительных нервов, но эти симптомы исчезают при нормализации уровня кальция в крови.

2) желудочно-кишечные признаки: диарея вследствие гипертонуса кишечника, гипоплазия зубов

3) психические расстройства: интеллектуальная недостаточность, психозы

Диагностика: на основе гипокальциемии, гиперфосфатемии, снижения уровня паратгормона.

 

- псевдогипопаратиреоз (синдром Олбрайта, наследственная остеодистрофия, синдром «Яванской курицы»). Описан в 1942 году Олбрайтом. Тип наследования: доминантный, Х – сцепленный. Причина заболевания: Дефицит количества или функции паратгормон-чувствительной аденилциклазы в костях и почках. В результате почечные канальцы не реагируют на паратгормон.

Клиника:

1) круглое «лунообразное» лицо, низкая носовая перегородка, короткое туловище, укорочение метатарзальных, метакарпальных, фаланговых костей, конусовидные эпифизы этих костей, вальгусная деформация нижних конечностей, нарушение строения зубов, короткие, широкие ногти, брахидактилия

2) кальцификация в подкожных тканях

3) умственная отсталость, судороги, гиперкинезы

4) Тубулопатия.

Диагностика: гиперфосфатемия, гипокальциемия, гипокальциурия, снижение в крови кальция, повышение па­ратгормона, снижение экскреции с мочой фосфатов и изменения ске­лета, ЭКГ: удлинение интервала S-T

 

 

Гипопаратиреоз необходимо дифференцировать с врожденным гипотиреозом (семейный зоб), который имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и характеризуется типичными признаками:

a) внеш­ний вид: короткая шея, широкий нос, узкие глазные щели, отеч­ные веки, полуоткрытый рот, макроглоссия (симптом Гоффманна), увеличение мышц конечностей (hyperthrophia vera), сухая кожа, редкие воло­сы

b) неврологические нарушения: резкое отставание в психомоторном развитии (замедленность мышления, нарушение концентрации внимания), повышенная сонливость, иногда депрессия, гипорефлексия, замедление расслабления мышц при вызывании сухожильных рефлексов (практически патогномонично для гипотиреоза), в 20% слчаев – эпиприпадки, обмороки, невропатия лицевого нерва, ослабление вкуса, снижение вкуса, снижение зрения возможно при первичном гипотиреозе на фоне аденомы гипофиза, сдавливающей хиазму, редко мозжечковая атаксия, моно- и полиневропатии (синдром запястного канала, дистальная симметричная полиневропатия). Гипотиреоидная миопатия характеризуется слабостью проксимальных групп мышц

c) без лечения могут появиться психические нарушения: галлюцинации, делирий, психоз, деменция

d) низкий голос

e) частые запоры

f) отставание костного возраста

g) При выраженной микседеме может развиться кома с гипотермией, брадикардией, артериальной гипотензией, дыхательной недостаточностью, отёк головного мозга, приводящий к смерти

Диагностика на основании увеличения щитовидной железы, от­сутствия накопления йода при нормальном уровне тиреотроиина, на ЭЭГ: замедление ритмов.

Лечение: заместительная терапия гормонами щитовидной железы приводит к регрессу симптомов.

 

3. Нарушения обмена меди - приводят к развитию гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона-Коновалова). См.раздел Болезни с преимущественным поражением экстарпирамидной системы.

 

4. Нарушения обмена цинка - Акродерматит энтеропатический (синдром Данболта-Клосса)

Этиология и патогенез. Акродерматит энтеропатический часто семейное заболевание, этиология не выяснена. В основе патогенеза лежит генетически обусловленная энзимопатия. Определенную роль в развитии патологического процесса играет дефицит цинка, выозникающий в результате нарушения всасывающей способности стенок тонкой кишки. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Но может быть приобретенный дефицит цинка: недостаточное поступление цинка с пищей, нарушения всасывания (болезнь Крона с поражением тонкой кишки, наложение обходного анастомоза на тонкую кишку для лечения ожирения), алкоголизм, потери цинка с мочой (нефротический синдром), гипоальбуминемия, лечение пеницилламином, усиленный катаболизм (травма, ожоги, послеоперационный период), гемолитическая анемия, извращенный аппетит (у подростков), длительное парентеральное питание. Заболевание носит тяжелый хронический характер, встречается обычно у детей до 2-летнего возраста. Часто начинается после отнятия ребенка от груди.
Такая же клиническая картина наблюдается при дефиците цинка другой этиологии (недостаточное поступление с пищей, приобретенные нарушения всасывания цинка).
Клиника. Кожные симптомы характеризуется появлением сухих, шелушащихся, зудящих пятен и бляшек. В дальнейшем они покрываются сгруппированными, симметрично расположенными пузырьками, пузырями и пустулами вокруг глаз, рта, заднего прохода, в области пахово-бедренных кожных складок. Очаги поражения имеют четкие границы. Затем элементы сыпи распространяются на кожу дистальных частей конечностей, локтевых и коленных суставов, шеи, туловища. На кончиках пальцев – трещины, паронихии, линии Бо, онихолиз. Кольцевидные очаги: естественные отверстия тела и ногти окаймлены венчиком из чешуек. Характерно вторичное инфицирование Candida albicans и Staphylococcus aureus. Раны заживают плохо.
Цвет: сначала – розовый, затем – ярко-красный.
Локализация: сначала – лицо (особенно вокруг рта), волосистая часть головы, наружные половые органы, перианальная область, межъягодичная складка; затем – кисти и стопы, кончики пальцев, подколенная и локтевая ямки, туловище.
После вскрытия пузырьков и пузырей образуются корки, превращающиеся в эритематозно-сквамозные бляшки. Симптом Никольского – отрицательный, акантолитические клетки не обнаруживаются. Субъективные ощущения тяжести состояния у больного отсутствуют. Часто заболевание осложняется за счет присоединения вторичной бактериальной и бластомикотической инфекции.
Изменения со стороны слизистых оболочек: блефарит, конъюнктивит, стоматит, хейлит, глоссит, паронихии, дистрофия ногтей, алопеция (нередко тотальная).

В ряде случаев – психические расстройства (раздражительность, депрессия; дети постоянно плачут; изменения психики по шизоидному типу).
Почти всегда имеются нарушения со стороны пищеварительной системы, которые возникают на пике заболевания или появляются одновременно с кожными высыпаниями, но иногда и до них. Характерны отсутствие аппетита, вздутие живота и понос. Стул жидкий, пенистый, зеленоватого цвета, со слизью.

Симптомы со стороны костной системы: Задержка роста, замедление прорезывания зубов.
Течение длительное, с ремиссиями и обострениями. Хорошее общее состояние ребенка в начале заболевания с течением времени становится тяжелым, сопровождается субфебрильной температурой или лихорадкой неправильного типа. Иногда заканчивается летальным исходом. Возможно затухание процесса к периоду полового созревания, а иногда – спонтанное излечение. Однако, как правило, прекращение лечения приводит к рецидиву и обострению болезни. Больные дети не прибавляют в весе, страдают от грибковых и бактериальных инфекций. По мере возмещения дефицита цинка понос прекращается, через 1-2 нед. заживают эрозии, а раздражительность и плаксивость исчезают уже в первые сутки.
Патогистология. В дерме – картина неспецифического дерматита с лимфогистиоцитарной инфильтрацией вокруг сосудов. Пузырьки и пузыри расположены внутриэпидермально.

Лечение.
Диета больных должна быть сбалансированной, грудные дети должны вскармливаться грудью.
Возмещение дефицита цинка: диета или в/в введение солей цинка (доза должна превышать суточную потребность в 2-3 раза). Нормальное содержание цинка в организме восстанавливается через несколько суток или недель после начала лечения.
Назначают цинка оксид в желатиновых капсулах по 0,05 г 2-3 раза в день внутрь повторными циклами по 15-20 дней до получения стойкой ремиссии (4-5 нед.), затем суточную дозу снижают до 0,05 г. Цинкотерапию проводят длительно – в течение многих лет.
Энтеросептол внутрь после еды по 0,125-0,25 г 2 раза в день циклами по 10 дней с 5-дневными перерывами, на курс 5-8 циклов. Из-за возможных осложнений (периферические невриты, миелопатии, поражение зрительных нервов) вместо энтеросептола можно назначать внутрь интестопан (детям до 2 лет – 0,05 г на 1кг массы тела в 3 приема, детям старше 2 лет – по 1 таблетке 0,2 г 2-4 раза в день после еды 10-дневными циклами с 5-дневными перерывами между ними).
При дисбактериозе применяют бифидумбактерин, колибактерин, бификол и др.
В комплексном лечении акродерматита используют витамины группы В, аскорбиновую кислоту, иммуноглобулин; в тяжелых случаях – переливание крови и плазмы, глюкокортикоиды.
Эффективных средств местной терапии нет.
Наружно применяют водный 1 % раствор пиоктанина, жидкость Кастеллани, мази с антибиотиками, «Гиоксизон», «Лоринден Н».
Больные подлежат диспансерному наблюдению.
Профилактически проводят длительное лечение поддерживающими дозами препаратов цинка.

 

E. Наследственные нарушения билирубинового обмена

 

Диагностика функциональных гипербилирубинемий вызывает сложности у практического врача. Обычно пациенты с наследственными особенностями обмена билирубина длительно лечатся по поводу необоснованно и неправильно диагностированных хронического гепатита или гемолитической желтухи. Хотя прогноз функциональных гипербилирубинемий благоприятен (кроме синдромов Криглера-Найяра 1 типа, Байлера), а лечение некоторых из них не разработано (в ряде случаев в нем просто нет необходимости), следует стремиться к доказательному диагнозу этих состояний. Необходимость этого связана с тем, что

· несвоевременная диагностика функциональных гипербилирубинемий приводит к многочисленным обследованиям, приему различных препаратов, не показанных пациенту, к неоправданной затрате средств и времени;

· правильный диагноз как функциональных гипербилирубинемий, так и хронического гепатита позволяет правильно решать вопросы экспертизы трудоспособности, службы в армии и т.д.;

· правильный диагноз важен для устранения тревоги больного и его родственников, предотвращения фиксирования внимания пациента на своем здоровье, развития ипохондрического состояния.

Частота различных вариантов составляет 3-15% в различных странах.

Доброкачественные (функциональные) гипербилирубинемии (пигментные гепатозы) — заболевания, связанные с наследственными нарушениями обмена билирубина (энзимопатиями), проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного первичного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза (кроме первичной гипербилирубинемии) и холестаза (кроме синдрома Байлера). К функциональным гипербилирубинемиям относятся:

· синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типов;

· синдром Жильбера;

· синдром Мейленграхта;

· синдром Дабина-Джонсона;

· синдром Ротора;

· синдром Люси-Дрисколл;

· синдром Аагенеса;

· синдром Байлера;

· первичную гипербилирубинемию.

 

  1. Синдром Криглера-Найяраописан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. Тип наследования — при 2й форме аутосомно-доминантный (при этом и у ребенка, и у кого-либо из родителей снижена активность фермента на 15-20 % от нормы и более), а при 1й форме аутосомно-рецессивный (роди­тели при этом практически здоровы, а у ребенка полностью отсутст­вует фермент). На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Патогенез — отсутствие (1-й тип) или снижение (2-й тип) активности УДФГТ.

При синдроме Криглера-Найяра 1 типа происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего в первые часы жизни развивается желтуха. Свободный билирубин, в отличие от связанного, легко про­никает через гематоэнцефалический барьер, что приводит к появле­нию спустя несколько недель или месяцев неврологической симпто­матики: судорогам, опистотонусу, поражению глазодвигательных нервов. Это состояние называется билирубиновой энцефалопатией или "ядерной" желтухой, так как на секции ядра головного мозга прокрашиваются билирубином. Без лечения быстро развивается цир­роз печени и к 4-6 месяцам жизни наступает летальный исход.

 

Диагностика: 1) изменений печени (биохимических, гистологических) не обнаруживают. Печень и селезенка не увеличены.; 2) проба с фенобарбиталом не дает результата (фенобарбитал индуцирует активность УДФГТ, но в связи с отсутствием этого фермента при данном синдроме препарат не имеет точки приложения); 3) неконъюгированный билирубин в крови выше 200 мкмоль/л (гипербилирубинемия в пределах 171-769,5 мкмоль/л).

Лечение:

1) Фототерапия способствует разрушению билирубина в тканях. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени.

2) Трансплантация печени принципиально улучшает прогноз заболевания, т.к. способствует нормализации обмена билирубина.

3) Кровопускания, обменные переливания крови, плазмаферез, которые применяются для снижения уровня билирубина в крови, менее эффективны.

При синдроме Криглера-Найяра 2 типа манифестация наступает несколько позже — в первые месяцы жизни. Проявления сходны с синдромом 1 типа, но менее тяжелые, т.к. УДФГТ присутствует в гепатоцитах, хотя активность ее значительно снижена. Уровень неконъюгированного билирубина в крови не достигает 200 мкмоль/л. Достаточно эффективны фенобарбитал и фототерапия.

 

  1. Синдром Дабина-Джонсона описан в 1954 г. T. N. Dubin и G. D. Johnson. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Частота — 0,2-1,0%. Клинические проявления обычно развиваются у мужчин 20-30 лет. Патогенез заключается в несостоятельности АТФ-зависимой транспортной системы гепатоцитов (канальцев), в результате чего ухудшается транспорт билирубина в желчь и даже развивается его рефлюкс из гепатоцитов в кровь.

Клиника: постоянная желтуха без зуда или (редко) с небольшим зудом, боли в правом подреберье с периодическим усилением по типу желчных колик, выраженные диспептические явления, утомляемость, плохой аппетит, субфебрилитет, гепатомегалия, иногда спленомегалия. Ухудшение, как правило, наступает на фоне беременности или приема пероральных контрацептивов.

 

Диагностика: 1) в крови гипербилирубинемии до 100 мкмоль/л с преобладанием прямой фракции; 2) в моче — билирубинурия; 3) подъем уровня бромсульфалеина в крови через 2 часа после введения; 4) холецистография: тень желчного пузыря отсутствует; 5) на секции печень черного цвета из-за скопления в гепатоцитах липохромного пигмента.

 

Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина. Микроскопически выявляют грубые зерна пигмента липофусцина, которые накапливаются преимущественно в центре долек.

Лечение не разработано, прогноз благоприятный.

 

  1. Синдром Ротора описан в 1948 г. A. B. Rotor, L. Manahan, A. Forentin. Тип наследования аутосомно-доминантный. Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина-Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов. Чаще развивается у мальчиков в пубертатном периоде.

Клиника сходна с синдромом Дабина-Джонсона.

Диагностика: 1) в крови определяется гипербилирубинемия до 100 мкмоль/л, в равной мере повышены показатели прямого и непрямого билирубина либо с преобладанием прямой фракции при стойко нормальных показателях тимоловой пробы и трансаминаз; 2) билирубинурия; 3) нарушение поглощения бромсульфалеина печенью, но второй пик концентрации в крови, как при синдроме Дабина-Джонсона, отсутствует; 4) при холецистографии желчный пузырь контрастируется.

При биопсии печени накопление пигмента обнаруживают редко, более характерна мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов преимущественно по ходу желчных капилляров.

Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.

 

  1. Синдром Люси-Дрисколл — редкий вариант наследственной гипербилирубинемии. Заболевание манифестирует у детей в первые дни жизни, но лишь у тех, которые находятся на грудном вскармливании. Развивается выраженная гипербилирубинемия, возможна билирубиновая энцефалопатия. Нарушение конъюгации билирубина обусловлено наличием в молоке матери ингибитора УДФГТ, поэтому прекращение грудного вскармливания приводит к выздоровлению.

 

  1. Синдром Аагенеса (норвежский холестаз) проявляется нарушением функций печени вследствие гипоплазии ее лимфатических сосудов с развитием холестаза. Манифестация обычно наступает в неонатальном периоде с возможными рецидивами у взрослых. Возможно интермиттирующее течение желтухи, сопровождающееся дефицитом витамина Е, вследствие которого возникают дегенеративные изменения ЦНС.

 

  1. Синдром Байлера (злокачественный семейный холестаз) — крайне редкий вариант генетически обусловленной гипербилирубинемии. Развивается на первой неделе жизни ребенка. В патогенезе имеют значение формирование перипортального фиброза и пролиферация желчных протоков, из-за которых развивается холестаз. Заболевание протекает с тяжелой желтухой (билирубин в крови достигает 300 мкмоль/л за счет прямого), гепато - и спленомегалией. Прогноз неблагоприятный.

 

  1. Первичная гипербилирубинемия — очень редкое заболевание, связанное с избыточным образованием рано меченного билирубина в костном мозге. Причиной считают преждевременное разрушение в костном мозге незрелых предшественников эритроцитов, т.е. неэффективный эритропоэз. В периферической крови разрушение эритроцитов происходит с обычной скоростью. Клинически заболевание проявляется компенсированным гемолизом.

 

  1. Синдром Жильбера — описан в 1901 г. французскими терапевтами A. Gilbert и P. Lereboullet.

При синдроме Жильбера нарушен захват, транспорт и конъюгация билирубина. Имеют место:

· недостаточность билирубинтранслоказы, отвечающей за захват билирубина из крови и его транспорт в гепатоцит;

· дефицит Y- и Z-протеинов-лигандов (фермента глутатион-S-трансферазы), отвечающих за перенос билирубина к микросомам;

· дефицит УДФГТ, обеспечивающий перенос глюкуроновой кислоты к билирубину.

 

Генетический дефект состоит в наличии на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, т. е. образуется участок А(ТА)7ТАА. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Соотношение мужчин и женщин составляет 3-4:1.

 

Различают «врожденный» (наследственный, первичный) вариант синдрома Жильбера, когда клинические проявления развиваются в возрасте 6-12 лет без предшествующего острого вирусного гепатита, и вторичный (приобретённый) синдром Жильбера, клинические проявления которого манифестируются после перенесенного острого вирусного гепатита. В этом случае имеет место так называемая постгепатитная гипербилирубинемия. Причем, она может быть связана не только с инициацией клинических проявлений генетического дефекта (с истинным синдромом Жильбера), но и с развитием хронического вирусного гепатита.

Клиника: характерная триада клинических проявлений: 1) «печеночная маска» (желтуха), 2) ксантелазмы век, 3) периодичность симптомов.

Типично усиление желтухи после инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинил-эстрадиола, парацетамола, т.е. после приема тех препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ, после голодания, рвоты. Больные чувствительны к холоду, у них легко возникает «гусиная кожа».

Редко обнаруживают пигментацию лица, пигментные пятна на коже.

Обычными являются тяжесть в правом подреберье, диспептические явления, астено-вегетативные расстройства в ответ на повышение содержания неконъюгированного билирубина вследствие его воздействия на гипоталамус. Повышение уровня неконъюгированного билирубина приводило также к биоритмологическим сдвигам, перестройке мотивационной сферы, сопровождавшейся повышенным уровнем тревожности, что способствовало развитию астенического синдрома.

Диагностика: 1) при УЗИ органов брюшной полости выявляется умеренное увеличение печени; холецистит, калькулезный, холангит; дисфункцию желчного пузыря и сфинктера Одди; хронический гепатит алкогольной, вирусной этиологии, а также реактивный; жировая дистрофия печени; гемангиомы печени; 2) изменения биохимического состава желчи, изменения показателей, характеризующих литогенность желчи: снижение холево-холестеринового коэффициента и холато-холестеринового индекса, повышение индекса литогенности; В крови повышен уровень непрямого (свободного) били­рубина (гипербилирубинемия не превышает 80-100 мкмоль/л) при стойко нормальных показателях тимоловой пробы и трансаминаз; 3) в 30% случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% — снижение осмотической стойкости эритроцитов.

Выделяют «Печоринский вариант» синдрома Жильбера. Действительно, у Печорина имела место интермиттирующая желтуха, которая провоцировалась нервно-психическим возбуждением и не влияла на общее состояние. Но Печорину присуща эмоциональная лабильность — неровность поведения, склонность к депрессии, импульсивность желаний и поступков.

 

Разработаны и специальные тесты для диагностики синдрома Жильбера:

1) ограничение калорийности пищи до 400 ккал/сут или голодание в течение двух суток приводят к увеличению показателя свободного билирубина в крови.

2) внутривенное введение 40 мг никотиновой кислоты способствует снижению осмотической стойкости эритроцитов и увеличению уровня билирубина в крови.

3) прием фенобарбитала 3 мг/кг/сут в течение 5 дней при синдроме Жильбера инициирует снижение уровня билирубина в крови, т. к. препарат индуцирует активность УДФГТ.

4) рифампициновый тест: после введения 900 мг рифампицина у пациентов с синдромом Жильбера уровень билирубина в крови значительно повышается.

Морфологически характерно накопление пылевидного золотисто-коричневого пигмента липофусцина преимущественно в центре долек. Усиленное образование липофусцина считают приспособительным механизмом, т. к. этот пигмент является результатом реакции аутооксидации металлофлавопротеидов и одним из источников энергии в гепатоците. Кроме того, при гистологическом исследовании у 20-24% больных обнаруживают сопутствующую патологию печени различной тяжести.

Лечение симптоматическое. Назначают фенобарбитал или зиксорин, которые активируют глюкуронилтрансферазу и облегчают процесс связывания билирубина. Течение доброкачественное, но при вторичной форме возможен переход в хронический гепатит.

Синдром Мейленграхта до недавнего времени считали почти синонимом синдрома Жильбера, который нередко даже называли «синдром Жильбера-Мейленграхта». Однако позже было доказано, что это разные синдромы со сходной клинической картиной. Общими для двух синдромов являются снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80-100 мкмоль/л за счет неконъюгированной фракции, клинические проявления в виде иктеричности кожи и слизистых, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта имеет место только изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина. Лечение сходно с лечением синдрома Жильбера, эффективен фенобарбитал.

 

 

F. Наследственно обусловленные синдромы нарушения всасывания (мальабсорбции)

Пищевые вещества подвергаются в кишечнике ферментативно­му расщеплению и всасыванию. Нарушение процесса всасывания продуктов расщепления пищевых ингридиентов может быть связано с недостаточностью активности ферментов и нарушением их транс­порта через кишечную стенку.

К этой группе заболеваний относятся:

 

ü Муковисцидоз (МВЗ, кистозный фиброз поджелудочной железы).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Патологический ген, кодирующий белок-регулятор трансмембранной проводимости (CFTR) в длинном плече 7 хромосомы (7q). Известно более 400 мутаций этого гена. Чаще мутация связана с делецией 3х пар оснований, в результате отсутствуют аминокислоты в 508 положении полипептидной цепи (∆F508). Экспрессия гена ограничена эпителиальными клетками, в наибольшей степени экспрессия прявляютсяв экзокринных железах (слюнных, потовых, поджелудочной), в семенниках, кишечнике. Ген слабо функционирует в эпителии лёгких. Частота встречаемости МВЗ 1 на 2.5-3 000 населения. Все больные мужского пола беслодны.

Механизмы патогенеза: в результате нарушения синтеза белка-регулятора трансмембранной проводимости нарушается транспорт ионов натрия, хлора и воды через клеточные мембраны в экзокринных железах. Избыточное выведение ионов хлора провоцирует выделение густой слизи из эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой ЖКТ. В итоге:

1) Закупориваются выводные протоки поджелудочной железы, в ней образуются кисты, а ферменты панкреас не могут поступать в кишечник → нарушается нормальное пищеварение

2) Закупориваются бронхи, что способствует развитию инфекционных бронхо-лёгочных заболеваний

3) Закупориваются придаточные пазухи носа, что способствует развитию синуситов

4) Закупориваются протоки семенников

5) Закупориваются протоки потовых желёз

6) Тотально поражается соединительная ткань.

Различают смешанную (лёгочно-кишечную), кишечную, бронхолегочную, меконеальный илеус и атипичные (стёртые) фор­мы.

I форма. Меконеальный илеус. Встречается у 10-20% новорождённых с муковисцедозом. Клинически проявляется избыточным заполнением густым меконием кишечника к моменту рождения, отсутствием отхождения мекония и рвотой с примесью желчи. В результате при рождении у ребёнка развивается полная кишечная непроходимость, которая требует оперативного вмешательства. Может быть меконеальный перитонит.

II форма. Кишечная форма. Развивается на 1 году жизни. В связи с недостатком панкреатических ферментов развиваются гнилостные процессы в кишечнике, что проявляется сни­жением веса, вздутием живота, выраженными диспептическими нарушениями, обиль­ным замазкообразным светлым зловонным стулом с обильным количеством жира, поражением печени (жировая инфильтрафия, хронический гепатит, билиарный цирроз в 9-22% случаев), выпадением прямой кишки в 10-20% случаев.

III форма. Бронхолёгочная форма. Проявляется на 1-3 году жизни гиперпродукцией вязкого бронхиального секрета. На фоне ОРВИ, ОРЗ развиваются обструктивный бронхит со вторичной инфекцией, что приводит к развитию тяжёлого гнойного бронхита, рецидивирующей пневмонии, бронхоспазму, бронхоэктазам. Нередко наблюдаются осложнения: бронхоэктазы, пневмосклероз, лёгочное средце. Наиболее часто эти инфекционные заболевания обусловлены следующими микроорганизмами: синегнойная палочка, золотистый стафилококк, гемофильная палочка.

Диагностика основана на данных определения повышенного со­держания натрия и хлора в поте и ногтевых пластинках, натрия в слюне, на определении активности дуоденального содержимого, протеолитическиой активности кала, проведении копрологического исследования.

Лечение: большие дозы панкреатина. Течение, как правило, тя­желое. В 60 % - летальный исход.

 

ü Целиакия (болезнь Ги — Гертера — Гейбнера, глютенэнтеропатия, кишечный инфантилизм)

- это наследственное заболевание, нарушениепищеварения, вызванное повреждением ворсинок тонкой кишки некоторыми пищевыми продуктами, содержащими определённые белки — глютен (клейковина) и близкими к нему белками злаков (авенин, гордеин и др.) — в таких злаках, как пшеница, рожь, ячмень и овёс. Имеет смешанный аутоиммунный, аллергический, наследственный генез, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По современным представлениям считается, что ген, ответственный за предрасположенность к целиакии встречается довольно часто — примерно у 0,5-1 % населения. Типичная целиакия с тяжелыми нарушениями всасывания действительно встречается редко. У преобладающего большинства выявляются внекишечные манифестации: железодефицитная анемия, афтозный стоматит, дерматит Дюринга, остеопороз, маленький рост, задержка полового развития, бесплодие, аутоиммунный сахарный диабет 1 типа и др. Подобная скрытая и субклиническая формы встречаются примерно на порядок чаще типичной классической целиакии.

Механизм патологического взаимодействия глютена со слизистой оболочкой до конца не ясен. Предполагается наличие ферментного дефекта — отсутствие или недостаточность глиадинаминопептидазы или другого фермента, участвующего в расщеплении глютена. Важную роль играет иммунологическая реакция (гуморальная и клеточная) на глютен, происходящая в собственном слое слизистой оболочки тонкой кишки. Патологический ген находится в 6й хромосоме.

Согласно научным представлениям, сложившимся в XX столетии, целиакия (глютеновая энтеропатия) является генетически детерминированным заболеванием тонкой кишки, связанным с одной из фракций растительного белка глютена — глиадином. У лиц, предрасположенных к целиакии, глиадин повреждает слизистую оболочку тонкой кишки и приводит к атрофии и тяжелому нарушению всасывания.

Клиника:

Среди клинических вариантов следует выделять истинную целиакию и синдром целиакии, который может развиться при самых разнообразных заболеваниях кишечника (аномалии развития, инфекции, продолжительный приём антибиотиков и др.). Начало целиакии нередко совпадает с введением в пищевой рацион ребенка прикормов, содержащих мучные изделия. Поэтому заболевают чаще дети в возрасте 6-12 мес. Этот период особенно опасен в плане провокации целиакии.

Появляется учащённый пенистый стул, обильный, с резким запахом, светлый или с сероватым оттенком, жирный. В кале, как правило, не обнаруживается патогенная кишечная микрофлора. Лечение диспепсии обычными средствами (антибиотики, ферментные препараты, редукция в питании и др.) эффекта не дает. Ребёнок становится вялым, бледным, теряет массу тела, снижается аппетит. Постепенно развивается дистрофия и дети приобретают типичный для целиакии вид: резкое истощение, потухший взгляд, яркие слизистые оболочки, огромных размеров живот. В ряде случаев развиваются отёки на нижних конечностях, нередки спонтанные переломы костей на фоне остеопороза. Определяется псевдоасцит (скопление жидкости в атоничном кишечнике). Далее присоединяются симптомы поливитаминной недостаточности (сухость кожи, стоматит, дистрофия зубов, ногтей, волос и др.).

Как правило, при целиакии, особенно при длительном её течении, имеет место нарушенное всасывание дисахаров, жиров, витаминов, железа, кальция, нарушается транспорт цистина, обмен триптофана, то есть речь идет об универсальной мальабсорбции. В связи с этим понятен полиморфизм клинической картины. Дети страдают не только физически, но и психически (лабильность настроения, замкнутость, повышенная возбудимость, негативизм). Важным признаком заболевания при длительном его течении является низкорослость.

Течение целиакии волнообразное, нередко присоединяется вторичная инфекция, в ряде случаев решающая судьбу больного.

Диагностика: Состояние часто диагностируется с большим опозданием, несмотря на принципиальную несложность: совокупность данных анамнеза, характерного вида больного, и, если на фоне безглютеновой диеты улучшается состояние больного, а отклонение от диеты приводит к появлению характерного для целиакии стула, предположительный диагноз может быть поставлен с определённой степенью надёжности. Для уточнения диагноза требуются:

1)копрологическое исследование, показывающее наличие в кале большого количества жирных кислот и мыл;

2)биохимическое исследование крови, показывающеегипопротеинемию, гипоальбуминемию, снижение концентрации холестерина и липидов, гипокальциемию, гипофосфатемию,гипосидеринемию;

3)рентгенологическое исследование, показывающее остеопороз, горизонтальные уровни в петлях кишок, дискинезия кишечника;

4)золотой стандарт в диагностике целиакии — эндоскопия с биопсией и серодиагностика: антиглиадиновые антитела, IgA-антитела к эндомизию, антиретикулиновые антитела

Окончательный диагноз устанавливается при металогическом анализе биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки.

Лечение: Лечение целиакии комплексное. Основа лечения — пожизненное соблюдение аглютеновой диеты (исключаются хлеб, сухари, печенье, кондитерские мучные и макаронные изделия, паштеты, колбасы). Дети хорошо переносят картофель, фрукты, овощи, кукурузную, рисовую и соевую муку, растительные жиры, мясо и рыбу и др. В мире налажен промышленный выпуск аглютеновых продуктов (фирмы «Dr. Shar» Италия, «Glutano» Германия, «Finax» Швеция, «Molias» Финляндия и др.)

При соблюдении аглютеновой диеты масса тела больных начинает восстанавливаться через 3 недели. Гистологические изменения в кишечнике начинают исчезать спустя 2-2,5 года. Одновременно с назначением аглютеновой диеты проводят симптоматическую терапию: витамины, препараты кальция, железа, ферментные препараты, пробиотики, массаж, гимнастика и др. Дети, страдающие целиакией, должны находиться на диспансерном наблюдении. Прогноз при соблюдении диеты и правильном лечении благоприятный.

Следует учитывать, что крахмал, содержащий следы глютена, может быть компонентом многих пищевых продуктов и лекарственных средств. Поэтому при жёсткой диете необходим контроль и за отсутствием крахмала в составе оболочек таблеток, принимаемых для терапии тех или иных проблем.

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Значительную часть организма человека (до 50 %) составляет соединительная ткань, выполняющая следующие функции:

1.Обеспечение морфологической основы строения паренхима­тозных органов;

2.Участие в иммунологических реакциях организма;

3.Поддержание баланса водно-солевого обмена и тканевой про­ницаемости.

Довольно большую группу наследственных заболеваний состав­ляют болезни соединительной ткани - соединительно-тканные дисплазии (коллагенозы).

Классификация.

1. Первичные:

- болезнь Марфана;

- синдром Элерса-Данлоса-Черногубова;

- несовершенный остеогенез;

- мукополисахаридозы;

- диффузные болезни соединительной ткани;

2. Вторичные:

- гомоцистинурия;

- хронические болезни легких;

- хронические болезни почек.

Критерием диагностики соединительнотканных дисплазий яв­ляются клинические особенности, а также нарушения экскреции пролина, оксипролина и гликозаминогликанов.