В. Лабораторные и инструментальные исследования

1. Рентгенография суставов. На ранней стадии ревматоидного артрита выявляется лишь отек мягких тканей, изменения суставов обычно появляются не ранее чем через 6 мес после начала заболевания. К ранним изменениям суставов относятся околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей вследствие разрушения хряща. Впоследствии возникают эрозии — разрушение суставных поверхностей костей. Реже появляются околосуставные кисты. Кроме того, возможен периостит, который в большинстве случаев со временем исчезает. Если периостит сохраняется длительно, исключают синдром Рейтера (см. гл. 15, п. Х.Б), псориатический артрит (см. гл. 15, п. Х.В) или вторичную инфекцию. По мере прогрессирования заболевания эрозии становятся множественными, возникают подвывихи суставов. Для поздних стадий остеоартроза характерны костные разрастания и остеофиты. В отсутствие остеоартроза они обычно отсутствуют. Обследование при подозрении на ревматоидный артрит должно включать в себя: 1) рентгенографию кистей, стоп, лучезапястных и коленных суставов в задней прямой проекции (рентгенографию коленных суставов проводят в положении стоя), 2) рентгенографию шейного отдела позвоночника, 3) рентгенографию пораженных суставов.

2. Серологическое исследование. Выявление ревматоидного фактора в сыворотке больных — основной лабораторный признак ревматоидного артрита (см. гл. 15, п. II.В).

3.Для оценки активности заболевания и наблюдения определяют СОЭ (см. гл. 15, п. II.А).

4. Общий анализ крови. При обострении, как правило, отмечаются умеренный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Выявляется нормоцитарная нормохромная анемия. Медикаментозное лечение ревматоидного артрита может осложняться хронической кровопотерей через ЖКТ. В этом случае возможна железодефицитная анемия.

5. Биохимическое исследование крови. Уровень железа и насыщение трансферрина железом обычно снижены, железосвязывающая способность сыворотки повышена. При электрофорезе белков сыворотки выявляется повышение концентрации гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Часто незначительно повышается активность щелочной фосфатазы сыворотки. Уровень мочевой кислоты, кальция и фосфатов, как правило, нормальный. Лечение НПВС может приводить к нарушению функции печени и повышению уровня креатинина.

6. Исследование синовиальной жидкости(см. табл. 15.5 и гл. 15, п. II.К).

Г. Лечение. На ранних стадиях ревматоидного артрита назначают противовоспалительные средства, для поддержания мышечной силы и объема движений в суставах показаны лечебная гимнастика и массаж. Обязательно проводят обучение больного. На поздних стадиях заболевания необходимы реабилитационные мероприятия и ортопедические операции. Независимо от стадии успех лечения зависит от взаимопонимания между врачом и больным. Тактика лечения зависит от активности заболевания, которая оценивается на основании данных физикального исследования: количество пораженных суставов, продолжительность утренней скованности (чем она дольше, тем выше активность заболевания), объем движений в суставах, мышечная сила (оценивается по силе сжатия кисти), время, за которое больной может пройти 15 м, объем выпота в полость сустава. Дополнительную информацию дает регулярное исследование СОЭ и ревматоидного фактора.

1. Аспирин обладает противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим действием и уменьшает утреннюю скованность. Его назначают большинству больных ревматоидным артритом.

а.Терапевтическое и токсическое действие аспирина зависит от уровня салицилата в сыворотке. Пока печеночные ферменты обеспечивают метаболизм аспирина, при увеличении его дозы уровень салицилата в сыворотке возрастает медленно. Затем даже небольшая дополнительная доза аспирина приводит к резкому повышению уровня салицилата в сыворотке. Скорость метаболизма салицилатов в печени у разных людей неодинакова. Быстрому увеличению уровня салицилата в сыворотке способствуют низкое содержание альбумина в плазме и повышение кислотности мочи.

б. Дозы. Начальная доза аспирина для взрослых — 650 мг (2 таблетки по 325 мг) внутрь 4 раза в сутки. При необходимости дозу аспирина увеличивают каждые 5—7 сут. При такой схеме повышения дозы аспирина уровень салицилата в сыворотке успевает стабилизироваться. Лишь после этого можно оценить, правильно ли подобрана доза. Постепенное увеличение дозы позволяет предотвратить быстрое нарастание уровня салицилата в сыворотке и интоксикацию. Шум в ушах — важный признак, свидетельствующий о высокой концентрации салицилата в сыворотке. Следует помнить, что у детей и пожилых шум в ушах при передозировке аспирина может отсутствовать. Многие больные сами могут регулировать дозу препарата, отмечая появление кратковременного легкого шума в ушах примерно через час после приема очередной дозы. Однако при подборе дозы все же рекомендуется ориентироваться на концентрацию салицилата в сыворотке (20—30 мг%). При ревматоидном артрите используют препараты аспирина короткого (их лучше запивать щелочными растворами) и длительного действия.

в.При ревматоидном артрите аспирин принимают постоянно, а не только при сильной боли.

г.При неэффективности аспирина в терапевтических дозах определяют концентрацию салицилата в сыворотке.

д.Типичные побочные действия аспирина — диспепсия и желудочно-кишечное кровотечение — обусловлены эрозиями желудка и двенадцатиперстной кишки. Скрытую кровь в кале обнаруживают у 70% больных ревматоидным артритом, принимающих аспирин. Риск кровотечения возрастает при одновременном употреблении спиртных напитков. Шум в ушах и тугоухость, как правило, обратимы, однако при их появлении дозу препарата необходимо снизить. Не следует назначать аспирин больным, получающим антикоагулянты. Реже наблюдаются крапивница, бронхоспазм, повышение активности печеночных ферментов и гепатит.

е.Если аспирин эффективен, но оказывает побочное действие, применяют его препараты в виде таблеток, покрытых оболочкой, или назначают другие салицилаты, например неацетилированные: салсалат, холинсалицилат, дифлунизал.

2. Другие НПВС. Аспирин — самое эффективное и самое дешевое НПВС, применяемое при ревматоидном артрите. Применение других НПВС при этом заболевании оправдано тем, что они реже оказывают побочные действия, в первую очередь такие тяжелые, как желудочно-кишечное кровотечение. Поскольку терапевтические и токсические дозы НПВС у разных людей неодинаковы, их дозы подбирают индивидуально. Дозу любого препарата увеличивают постепенно, каждые 1—2 нед. Не следует превышать максимальную дозу, указанную в рекомендациях по применению. Если в течение 2 нед лечение препаратом в максимальной дозе неэффективно, его отменяют. Одновременное применение разных НПВС увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения и не имеет преимуществ перед монотерапией. НПВС, приведенные в табл. 15.7, назначают при неэффективности аспирина или противопоказаниях к его применению, а также в начале лечения другими препаратами, действие которых развивается медленно. У пожилых терапевтическое и токсическое действие НПВС может проявиться в дозах, которые ниже указанных в табл. 15.7. При высоком риске желудочно-кишечного кровотечения одновременно с НПВС применяют мизопростол или омепразол, антацидные средства и Н₂-блокаторы противопоказаны.

3. Лекарственные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита. В эту группу входят хлорохин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, препараты золота, пеницилламин и азатиоприн. Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование. Средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности НПВС. По современным представлениям, эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания.

а. Хлорохин и гидроксихлорохин. Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, вызывает гидроксихлорохин. Он разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 5—7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение — у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3—6 мес. Гидроксихлорохин можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование ревматоидного артрита. Показано, что применение гидроксихлорохина позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, снижает уровень холестерина в сыворотке на 15—20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Перечисленные эффекты гидроксихлорохина делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% больных, принимающих гидроксихлорохин, отмечаются головная боль, тошнота, сыпь и гриппоподобный синдром, которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия, каждые 6 мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы. При лечении хлорохином ретинопатия возникает гораздо чаще — у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.

б. Сульфасалазин давно используется при ревматоидном артрите, хотя в США он до сих поре не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и гидроксихлорохин — наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, однако сульфасалазин оказывает побочные действия несколько чаще, чем гидроксихлорохин. Основное противопоказание к применению сульфасалазина — его непереносимость. Начальная доза — 500 мг/сут внутрь, через 2 нед ее повышают до 1 г/сут, еще через 2 нед — до 1,5 г/сут и еще через 2 нед переходят на поддерживающую дозу — 2 г/сут. Поддерживающая доза для детей — 25—60 мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2 приема, у детей — на 3—4. Препарат эффективен у 50—70% больных, действие обычно развивается через 8—12 нед. Побочные эффекты — тошнота, потеря аппетита, олигозооспермия. Редкое, но очень опасное осложнение лечения сульфасалазином — агранулоцитоз.

в. Метотрексат — цитостатик, антагонист фолиевой кислоты — в настоящее время применяется чаще других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. Его назначают внутрь, п/к, в/м или в/в 1 раз в неделю. Препарат эффективен у 80% больных, действие развивается через 2—6 нед после начала лечения. Показано, что после длительного (в течение 5 лет) применения метотрексат отменяют реже, чем другие средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита.

1)Оптимальная доза метотрексата для лечения ревматоидного артрита не установлена. Начальная доза препарата обычно составляет 10 мг/нед. Эту дозу назначают однократно или делят на 2 приема с интервалом в 24 ч. В зависимости от выраженности терапевтического и токсического действия дозу можно увеличить до 20 мг/нед или уменьшить до 5 мг/нед. Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах.

2) Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10—30% больных. Это анемия, лейкопения или тромбоцитопения, которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит — тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредка наблюдается оппортунистическая инфекция (грибковая, пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлАТ (она становится максимальной на 3-и сутки после применения препарата). Каждые 8—12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлАТ превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе. Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков, в противном случае может развиться цирроз печени. Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом. При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее.

г. Препараты золота — ауротиомалат натрия, ауротиоглюкоза и ауранофин.

1) Ауротиомалат натрия и ауротиоглюкозу вводят в/м глубоко 1 раз в неделю.

а) Дозы. Начальная доза — 10 мг/нед. В течение первых 4 нед ее постепенно доводят до 25 мг/нед, а затем до 50 мг/нед (дозы для детей приведены в гл. 15, п. IV.В.3). Препарат в дозе 50 мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия. Терапевтическое действие обычно развивается через 3 мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе — 50 мг каждые 2—4 нед. В течение 1-го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25% — ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1 г, его отменяют.

б) Побочные действия — сыпь, стоматит, угнетение кроветворения (тромбоцитопения, а затем лейкопения и анемия), поражение почек (первое проявление — протеинурия). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие — показание к отмене препаратов золота. Перед каждой инъекцией обязательно осматривают кожу, проводят общий анализ крови и анализ мочи. Если появилась сыпь, введение препарата приостанавливают и возобновляют в более низкой дозе после исчезновения сыпи. При применении препаратов золота часто наблюдается эозинофилия, однако она не является предвестником их токсического действия на костный мозг. Изредка тромбоцитопения развивается через несколько месяцев после отмены препаратов золота. У 1—3% больных ауротиомалат натрия вызывает анафилактоидные реакции.

2) Ауранофин — препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3 мг 2 раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них — понос.

д. Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У трети больных препарат неэффективен.

1) Дозы. Начальная доза у взрослых — 250 мг/сут внутрь в течение первых 4 нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125 мг/сут до максимальной — 1 г/сут.

2) Побочные действия — угнетение кроветворения, поражение почек и ЖКТ. Часто отмечается нарушение вкуса, однако оно исчезает после отмены препарата. Для раннего выявления тромбоцитопении, нейтропении, протеинурии и гематурии необходиго выявления тромбоцитопении, нейтропении, протеинурии и гематурии необходимо ежемесячно проводить общий анализ крови и мочи. При развитии любого из этих побочных действий препарат отменяют. Пеницилламин иногда вызывает лекарственный волчаночный синдром, который проходит вскоре после отмены препарата.

е. Азатиоприн — иммунодепрессант, структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0—2,5 мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4—6 мес после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения, у 15% — изменение биохимических показателей функции печени, изредка — панцитопения. Азатиоприн повышает риск гемобластозов, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных).

ж. Комбинации средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита.В последние годы некоторые ревматологи рекомендуют сначала назначать препараты, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, в высоких дозах, а затем — в поддерживающих при условии их применения в комбинации. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования.