Механизм действия и патогенез интоксикации
Иприты являются универсальными ядами, поражают в организме все системы и органы, вызывают глубокие деструктивные и воспалительные изменения как на месте непосредственного контакта, так и в отдаленных участках, воздействуя нервно-рефлекторным и гуморальным путем. Характерной особенностью биологического воздействия ипритов является медлительность развития воспалительных явлений и вялость течения репаративных процессов. Проявление токсичности связывают с конкретными метаболитами: сульфоний-катион (радиомиметическое действие), бисхлорэтилсульфонием.
В настоящее время придерживаются экспериментально обоснованной гипотезы, которая объясняет механизм действия ипритов их способностью алкилировать пуриновые основания, входящие в состав ДНК и РНК. Наибольшей чувствительностью к иприту отличается гуанин.
Согласно существующим представлениям, ДНК содержит две полипептидные цепи, стабильность пространственной конфигурации которых поддерживается водородными связями между противоположными основаниями: против аденина одной цепи всегда находится тимин другой цепи, против гуанина - цитозин. Поэтому связывание гуанина приводят к выпадению гуанино-цитозиновых пар. Если выпадает гуаниновая пара в одной нити, то хотя реакция и ограничивается одной нитью, при редупликации ДНК происходит восстановление нитей с уничтожением гуанино-цитозиновой пары. Для РНК реакция ограничивается алкилированием соседних гуанинов одной нити. При алкилировании пуриновых оснований РНК страдают пластические процессы (синтез белка, регенерация тканей, реактивность организма), страдает костный мозг, при алкилировании ДНК нарушается хромосомный аппарат, наследственные признаки.
Этот механизм в настоящее время наиболее обоснован и укладывается в нарушение нуклеинового обмена. Он подтверждается и тем, что стимуляторы нуклеинового обмена (трансфузия ядерной фракции костного мозга, введение витамина В12, АТФ, аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, нуклеиновокислого натрия) нормализуют уровни ДНК и РНК и благоприятно влияют на течение ипритной интоксикации.
Люизитбыстро всасывается в кровь и разносится по органам и тканям организма, превращается в оксид (ClCH=CHAs=O), сульфид (ClCH=CHAs=S). Наибольшее значение в механизме токсического действия придают хлорвиниларсеноксиду как более устойчивому метаболиту (присутствует трехвалентный мышьяк). Вступает во взаимодействие с ферментами, содержащими сульфгидрильные группы, которые входят в состав структурных белков. Взаимодействие люизита с SH- группами можно представить в двух видах:
взаимодействие с монотиоловыми ферментами:
SН-R S-R
/ /
CНСl=СНАsСl2 +---> СНСl=СНАs+ 2НСl
\ \
SH-R S-R
Образуется непрочное соединение с открытой цепью, которое легко распадается с восстановлением исходной активностью ферментов.
Взаимодействие с дитиоловыми ферментами:
SН S
\ / \
СНСl=СНАsСl2 +R ---> СНСl=СНАs R + 2НСl
/ \ /
SН S
Образуется циклическое соединение яда с ферментами.
Было установлено, что люизит тормозит окисление пировиноградной кислоты, за счет блокады тиоловых групп пируватоксидазы, участвующей в обмене пировиноградной кислоты. Наиболее чувствительным звеном этой системы является липоевая кислота, с которой люизит образует цикличный меркаптид.
СН2-СН2-СН-(СН2)4-СООН + СНСl=СНАsСl2 -->СН2-СН2-СН-(СН2)4-СООН +2НСl
| | \ /
SН SН S S
\ /
Аs---СН=СНСl
Это ведет к нарушению обмена веществ в тканях, что приводит к развитию воспалительно-некротических изменений. В организме увеличивается содержание пировиноградной кислоты.
Взаимодействие с сульфгидрильными группами объясняет как местное, так и общетоксическое действие люизита.