Иммунология опухолей
При такой постоянной угрозе появления и размножения в организме генетически чужеродных клеток высшие организмы могут выживать только с помощью подавления мутантных клеток.
В настоящее время доказано, что иммунная система имеет решающее значение в борьбе со злокачественными опухолями.
Так, установлено, что у больных с врожденными иммунодефицитами раковые опухоли возникают в 1000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми.
Характерными особенностями злокачественных опухолей являются нерегулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и антигеном отношении дифференциация, способность инвазировать в окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессиминировать.
1993г. Р. Вирхов высказал предположение, что причиной возникновения рака является изменения клеток некоторыми химическими веществами (канцерогенами).
П. Эрлих полагал, что появляющиеся в неонатальном и эмбриональном периоде клетки опухолей подавляются иммунной системой.
XX век 60-е годы Ф. Вернет создал учение об иммунологическом надзоре, как основной функции иммунной системы. Это учение основано на постулате об эволюционном формировании иммунитета для сохранения антигенного гомеостаза путем элиминации чужеродных в генетическом отношении клеток из организма.
Фенотипически чужеродность собственных тканей проявляется изменением антигенного состава. Иммунная система распознает чужеродные структуры и элиминирует их, способна разрушать бластомные зародышевые опухоли и предотвращать их возникновение.
Причиной возникновения злокачественных опухолей являются соматические мутации, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).
Доказательством существования противоопухолевого иммунитета является:
Ø Реакции клеточного (Т эфф) и спец. антитела к антигенам опухолей;
Ø Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей;
Ø Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности;
Ø У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экспериментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых;
Ø Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;
Ø Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.
Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммунная система еще не сформировалась, и в пожилом - когда она уже ослабла.
Необходимым условием или способствующим фактором возникновения злокачественных опухолей является иммунодепрессия, вызванная канцерогенами, опухолевые антигены.
В 1950-60гг. было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными в антигенном отношении и против них возникают иммунологические реакции.
Трудности доказательства опухолевых антигенов; их выявления были связаны с их особенностями, а именно малой антигенностью опухолей и малого отличия их от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль.
В опухолевых тканях содержатся свойственные данной ткани антигены и гетерогенные антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В опухолевых клетках обнаружено 4 группы антигенов.
Группы опухолевых антигенов:
ü Вирусоспецифические антигены;
ü Антигены, возникшие в результате взаимодействия химических канцерогенов с компонентами клетки;
ü Раково-эмбриональные антигены;
ü Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани).
Вирусоспецифические антигены. Роль вирусов в этиологии рака была доказана еще в начале XX века.
1908г. - У. Элерман, О. Банг вызывали лейкемию у здоровых путем введения им фильтрата крови от больных лейкемией кур.
1933г. - Р. Шоуп доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих. В настоящее время известно ↑ 200 ДНК и РНК - содержащих вирусов, способных вызвать малигнизацию у животных. У человека онкогенные вирусы (доказано?) вызывают злокачественные трансформации нормальных клеток. Вирус Эпштейна-бар - возбудитель лимфомы Беркита у человека; ВПТ - карцинома шейки матки; ВГВ - гепатокарцинома.
Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрессии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.
В геноме онкогенных вирусов обнаружен специфический ген- онкоген, являющийся индуктором и стимулятором злокачественной трансформации клетки.
Интеграция онкогена в геном клетки хозяина является предпосылкой злокачественной трансформации клеток.
В настоящее время уже известно более 10 онкогенов. Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами. Химические канцерогены: бензпирен, нитраты и др. Отличительной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эффект вызывают образующиеся в организме их производные. Например, нитраты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нитриты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами.
Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных химическими канцерогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такой белок не способен активировать Т-хелперы и включить В- клетки в антителогенез раково-эмбриональные антигены (РЭА). К РЭА относят соединения, выявляемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а так же опухолях взрослых людей. В норме эти антитела отсутствуют, у больных они служат в качестве опухолевых антигенов. В период внутриутробного развития они являются дифференцировочными и необходимы для дифференцировки органов и тканей.
РЭА вырабатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих генов, вызванных раковой трансформацией. РЭА - фотопротен, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырабатывается в желточном мешке гепатоцитами, у больных раком печени резко повышен (маркер перв. печени).
2-Ферроглобулин печени. Обнаруживается в печени плода, а также в других органах вплоть до конца II постнатального месяца. Уровень 2 ФГП ↑ у больных с гепатомой, нейро- и нефробластами, тератомой, лейкозами.
Хорионический гонадотропин человека (ХГ).
- этот гипофизарный гормон вырабатывается в плаценте на ранних сроках беременности. Уровень ХГ резко ↑ при трофобластических опухолях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).
Гетерогенные антигены - это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени.
В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей
Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - "антигенная альтерация".
1. Антигенное упрощение - утрата изоантигенов1 и снижение синтеза других антигенов.
Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Например, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при cancer щитовидной железы. Таким образом, антигенная структура опухолевой ткани упрощается за счет утраты органоспецифических антигенов. Предполагается, что опухолевая ткань может утрачивать антигены HLA, что благоприятствует развитию опухоли. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС 1кл коррелируется злокачественностью. Клетки, не содержащие антиген М1 1кл способны "ускользать", от цитотоксического действия Т-лимфоцитов
2. Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью некоторых антигенов, которые свойственны другим тканям. Так, в опухоли печени гепатоме выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) - антигены, типичные для печени и легких. Появление таких антигенов в опухолевой ткани связывают с нарушениям процессов дифференцировки. Гетероорганные антигены в опухолях не являются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.
3. Реверсия антигенов - появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.
Карциномоэмбриональные антигены - это нормальные структуры организма эмбриона, репрессирующиеся в процессе дифференцировки какого-либо органа, ткани, но дерепрессировавшиеся в процессе малигнизации. Таким образом, изменения поверхности опухолевых клеток характеризуется:
- потерей органоспецифических антигенов;
- уменьшением экспрессии (вплоть до полного отсутствия) антигенов МНС 1кл;
- наличием гетерогенных антигенов;
- РЭА (естественная толерантность? блокирующее действие?);
- сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли (гликокаликс); маркировка антигенов опухолей инертными веществами; - низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов. Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствительными к ЦТЛ.
Рост и развитие опухоли обусловлено рядом причин и прежде всего состоянием механизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).
Механизмы противоопухолевой защиты:
- специфическая противоопухолевая защита:
Ø тимусзависимая: ЦТЛ - эфф., антитела.
Ø тимуснезависимая - NК, АЗКЦ (КК), мф).
Мф фагоцитируют опухолевые клетки, оказывают также на них цитотоксическое действие.
Система иммунной защиты при опухолях (противоопухолевый иммунитет). Если опухолевая клетка, обладая чужеродностью способна вызвать иммунный ответ, то тогда почему опухоль продолжает расти?
Несостоятельность иммунитета и причины роста опухоли.
1. Иммуноусиление - противоопухолевые антитела могут оказывать не только блокирующее (ингибирующее) действие на опухоль, но и усиливить их рост. Блокирующие антитела – 1IgM и lgG.
2. Иммуностимуляции (гипотеза) - слабая иммуногенность опухоли -слабый иммунный ответ (низкое соотношение лф и а/тел и опухолевых клеток в начальной стадии иммунного ответа) Позже - рост опухоли определяет развитие иммунного ответа.
Главная роль в защите опухолевых клеток от уничтожающего действия лимфоцитов принадлежит lgG2, которые обладают большим аффинитетом к опухолевым антигенам.
3. Маскирование опухолевых антигенов на поверхности клеток инертными веществами типа мукополисахаридов.
4. Иммунологическая толерантность (иммунный паралич) приобретенная - при опухолях, вызванных онкорнавирусами. Эти вирусы передаются вертикальным путем от матери - плоду, что спсобствует толерантности к их антигенам.
5. Иммуноселекция. Рак образуется из клона клеток, которые несут опухолевые антигены, в результате воспроизводства клеток (несколько поколений) может наступить мутация и на некоторых клетках образуется очень большое количество антигенов - стимул, образование антител - эти клетки гибнут; выживают клетки с более слабыми антигенами. В результате может образоваться колония клеток со слабыми антигенами - рост опухоли. Это явление способно даже привести к приобретенной толерантности.
6. Иммуносупрессия:
а) возникновение и активация Т-лф супр. (которое создаеьтся только в лимфоидных органах опухоленосителей, но не в тканях крови);
б) иммунодепрессивные факторы, продуцируемые опухолью, блоки-рующие активность NK, Т-лф и мф.
в) иммуносупрессия, вызываемая цитостатической терапией. Иммуносупрессия обусловлена клеточными механизмами (Т- супрессорами, макрофагами, ПЯЛ и др.); гуморальные иммуносупрессоры.