Г. Применение

1) Выбор препаратачасто определяется побочными действиями, поскольку все трициклические антидепрессанты примерно одинаково эффективны. Разумеется, это означает лишь то, что не было обнаружено различий в их эффективности при исследованиях больших групп случайно отобранных больных с депрессией, и не исключает индивидуальных особенностей реакции на тот или иной препарат. При выборе трициклического антидепрессанта учитывают, какие препараты данной группы принимал больной ранее, какой из них он считает наилучшим, как реагируют на различные трициклические антидепрессанты члены его семьи. Данных, позволяющих предсказывать эффективность трициклических антидепрессантов на основании механизмов их действия (например, способности тормозить обратный захват норадреналина, серотонина или дофамина), пока недостаточно.

2) Дозы.Средняя доза — 175—300 мг/сут внутрь имипрамина или эквивалентного ему препарата. Дозу имипрамина обычно постепенно увеличивают до 3,5 мг/кг/сут, если при более низких дозах не наступает значительное улучшение или не возникают побочные эффекты.

3)Часто пытаются подбирать дозу препарата с учетом его сывороточной концентрации, хотя терапевтический диапазон этой концентрации для большинства трициклических антидепрессантов не определен. Немногочисленные данные указывают, что для большинства трициклических антидепрессантов сывороточная концентрация, при которой достигается полный терапевтический эффект, составляет по меньшей мере 100 нг/мл (учитывается только основное вещество). Однако иногда терапевтический эффект наблюдается при более низких концентрациях, а в других случаях — при концентрации 250—300 нг/мл и даже выше (например, при применении имипрамина, дезипрамина или доксепина). Исключение составляет нортриптилин, у которого имеется четкий терапевтический диапазон (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.в.3). Хотя амитриптилин частично метаболизируется в нортриптилин, его терапевтические концентрации часто оказываются более высокими.

Сывороточная концентрация позволяет судить о дисциплинированности больного и о фармакокинетике препарата: если по прошествии достаточного времени после начала лечения сывороточная концентрация соответствует ожидаемой, это означает, что прием препарата регулярен, а его всасывание и метаболизм нормальны.

4) Мониторинг.При повышенной сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов могут возникать эпилептические припадки и нарушения ритма сердца. Больным старше 50 лет или с болезнями сердца рекомендуется до и во время лечения трициклическими антидепрессантами регистрировать ЭКГ. Поскольку некоторые нарушения сердечной проводимости у детей и в молодом возрасте могут быть бессимптомными, некоторые рекомендуют всегда регистрировать ЭКГ перед применением трициклических антидепрессантов. Больным с АВ-блокадой 1 и 2 степени надо регистрировать ЭКГ чаще, а лучше назначать им средства иных групп. Целесообразно также периодически определять ЧСС и АД.

5) Длительность терапии.Видимо, для коррекции патогенетических механизмов, лежащих в основе депрессии, необходимо не менее 3—5 нед лечения любым трициклическим антидепрессантом. Более быстрое улучшение может быть обусловлено неспецифическим седативным эффектом. После наступления ремиссии трициклические антидепрессанты в полной дозе продолжают давать еще по меньшей мере 6 мес. Раньше после наступления ремиссии дозу снижали до поддерживающей, но это приводило к большей частоте обострений.

6) Борьба с побочными эффектамитрициклических антидепрессантов иногда сложна. Изменение суточной дозы всего на 10—20 мг часто сопровождается существенным увеличением или уменьшением побочных эффектов. При появлении побочных эффектов прежде всего снижают дозу. К сожалению, у некоторых больных M-холиноблокирующие эффекты, ортостатическая гипотония и снижение полового влечения настолько выражены, что одного лишь уменьшения дозы бывает недостаточно. При сухости во рту, запорах и других M-холиноблокирующих эффектах рекомендуют употреблять больше жидкости и клетчатки. При задержке мочи иногда назначают бетанехола хлорид, 50—150 мг/сут внутрь; предварительно исключают обструкцию мочевых путей. Бетанехола хлорид в некоторой степени уменьшает также сухость во рту и запоры. Полезны смягчающие слабительные — например, докузат натрия, 100 мг внутрь 2—4 раза в сутки. Некоторые при сухости во рту рекомендуют таблетки с фторидом натрия. При ортостатической гипотонии рекомендуют повышенное потребление поваренной соли, умеренные дозы кофеина и эластичные чулки. В устойчивых случаях назначают минералокортикоид флудрокортизон, до 0,2 мг/сут внутрь.

7) Устойчивость к лечениюможет быть кажущейся — при недостаточной дозе или недостаточной длительности терапии. Важно помнить, что даже при удовлетворительной сывороточной концентрации доза может оказаться недостаточной для данного больного. Если же и после тщательного подбора трициклического антидепрессанта и его дозы улучшение не наступает, необходимо повторное тщательное исследование для исключения вторичной депрессии или одновременного наличия психопатии. При истинной устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют средства иных групп (см. табл. 22.8), однако в большинстве случаев не раньше чем через 4 нед лечения.

Наиболее эффективно добавление лития. Даже при назначении низких доз (600 мг/сут внутрь) через 2—3 сут может наступить улучшение. В то же время иногда для этого требуется несколько недель приема лития в обычных дозах (терапевтическая сывороточная концентрация — 0,5—0,9 мэкв/л).

Иногда при устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют тиреоидные гормоны. Многие считают, что лиотиронин (препарат T₃) в этом отношении эффективнее левотироксина (препарата T₄). Можно также дополнительно назначить психостимуляторы (например, метилфенидат или пемолин), однако иногда к ним за несколько недель развивается толерантность, поэтому некоторые рекомендуют постепенно отменять их по достижении улучшения. В некоторых случаях эффективно сочетание трициклических антидепрессантов с ингибиторами МАО, долгое время считавшееся недопустимым. К сожалению, исследований, в которых показана эффективность и безопасность этого сочетания, мало. Одновременный прием этих средств опасен серотониновым синдромом — гипертермией, делирием и миоклонией, а не тираминовой реакцией с артериальной гипертонией (см. гл. 22, п. VIII.Б.2.г). По некоторым данным, опаснее всего сочетание ингибиторов МАО с имипрамином. Лучше всего, видимо, одновременно назначать малые дозы трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО либо добавлять малые дозы ингибиторов МАО (например, транилципромин, 5 мг/сут) к трициклическим антидепрессантам.

Недавно появились данные о том, что эффективность трициклических антидепрессантов, особенно дезипрамина, повышается при добавлении флуоксетина. Однако флуоксетин может повышать сывороточную концентрацию трициклических антидепрессантов, усиливая тем самым и их побочные эффекты. Такое же влияние оказывает и пароксетин, у сертралина же оно выражено меньше