Водные растворы.
Основные стадии изготовления лекарственной формы: дозирование лекарственных веществ и растворителей, растворение, очистка (при необходимости), упаковка, оформление.
В соответствии с Гос. Фармакопеей, если в прописи рецепта не указан растворитель, применяют воду очищенную. Вода очищенная должна иметь реакцию рН от 5 до 7, не содержать хлоридов, сульфатов, нитратов, восстанавливающих веществ, кальция, диоксида углерода, нормируется содержание аммиака. В 1 миллилитре воды не должно быть более 100 микроорганизмов. Воду очищенную получают из питьевой воды различными способами: дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом. Наиболее распространен в аптеках метод дистилляции.
Водные растворы изготавливают в массо-объемной концентрации. При этом при растворении лекарственных веществ наблюдаем изменение объема, обусловленное физико-химическим характером процесса растворения. Если изменение объема укладывается в норму допустимого отклонения, им пренебрегают, и объем растворителя будет равен объему раствора. Если изменение объема, возникающее при растворении твердого вещества в воде, не укладывается в норму допустимого отклонения, его следует учитывать.
При изготовлении растворов в измерительных приборах, градуированных «на налив» (мерные колбы, цилиндры) прирост объема учитывается автоматически. При отсутствии такой мерной посуды выполняют соответствующие расчеты, а именно: при растворении твердых веществ рассчитывают величину изменения объема, используя коэффициент увеличения объема КУО растворяемых веществ, который показывает увеличение объема в мл при растворении 1 грамма вещества. Для индивидуального вещества может быть рассчитана максимальная концентрация, в процентах, при которой изменение объема будет укладываться в норму допустимого отклонения:
Cmax = N/ КУО, где N – норма допустимого отклонения, в процентах, КУО – числовое значение коэффициента (приложение 9 «Инструкции по приготовлению жидких лекарственных форм»). Если Cрецепта > Cmax, изменение объема учитывают. Рассчитывают прирост объема раствора по формуле:
V прироста = M х КУО, где М – масса вещества по прописи.
Чтобы объем раствора соответствовал прописанному, растворителя следует взять: Vпрописи - Vприроста.
Допустимые отклонения в объеме жидких лекарственных форм: до 10 мл – 10%, 11-20 мл – 8%, 21-50 мл -4%, 51-150 – 3%, 151-200 – 2%, свыше 200 – 1%. (приказ № 305 МЗ РФ).
При изготовлении лекарственной формы путем растворения нескольких твердых веществ изменение объема учитывают, если их суммарное содержание составляет 3% и более.
Растворение твердых веществ обычно не вызывает затруднений. Процесс усложняется при изготовлении растворов труднорастворимых веществ, а именно:
- умереннорастворимых (для растворения одной части вещества требуется от 30 до 100 частей растворителя);
- малорастворимых (от 100 до 1000 частей растворителя);
- медленнорастворимых (для растворения требуется не менее 10 минут). Для повышения растворимости и ускорения процесса растворения вещества предварительно измельчают, а в процессе растворения растворы нагревают и перемешивают.
Предварительно измельчают: магния и меди сульфаты, алюмокалиевые квасцы, калия перманганат (при его концентрации более 1%).
Нагревание ускоряет процесс растворения кислоты борной, натрия тетрабората, кофеина, кальция глюконата, фурациллина, рибофлавина, этакридина лактата, никотиновой кислоты, глюкозы (в концентрации 20% и более), сульфатов магния, меди, алюмокалиевых квасцов, калия перманганата и других. Например, растворимость кислоты борной в холодной воде составляет 1 : 25, в кипящей — 1 : 3.
К группе очень малорастворимых веществ (для растворения 1 части требуется от 1000 до 10 000 частей растворителя) относятся фенобарбитал (растворимость 1:1100), йод (1:3000). Водные растворы йода могут быть получены только в виде растворимого комплекса, образующегося в насыщенном водном растворе калия йодида (растворимость калия йодида в воде 1:0,75). Для получения насыщенного раствора достаточно растворить 1,0 калия йодида не более чем в 15 каплях воды очищенной, дозируемых каплемером. Калия йодида по отношению к йоду берут в двойном количестве.
Раствор Люголя для внутреннего применения содержит 5% йода, для наружного применения содержит 1% йода.
Водные растворы осарсола, фенобарбитала, сульфаниламидов могут быть получены при добавлении к ним натрия гидрокарбоната, необходимого для образования растворимой соли.
Растворы веществ, которые проявляют свойства окислителей (серебра нитрата, калия перманганата), легко разрушаются в присутствии органических веществ. Одним из важнейших условий получения устойчивых растворов окислителей является применение свежеприготовленной воды дистиллированной, очищенной от органических веществ и хлоридов, их растворяют в профильтрованной воде.
Растворение проводят в широкогорлой стерильной банке (подставке), при перемешивании. В подставку сначала отмеривают рассчитанный объем воды, в которой затем последовательно растворяют твердые лекарственные вещества. Можно отмерить в подставку часть растворителя, растворить вещества, перенести в мерный цилиндр и довести до метки.
Последовательность растворения лекарственных веществ:
- первыми – ядовитые и наркотические (список А),
- сильнодействующие вещества списка Б,
- вещества общего списка с учетом их растворимости. В первую очередь – вещества с меньшей растворимостью, требующие нагревания раствора. Если в прописи присутствуют вещества термолабильные (разлагающиеся при повышенной температуре), их растворяют после полного охлаждения раствора (например, резорцин, адреналина гидрохлорид, натрия гидрокарбонат, пергидроль, антибиотики и другие).
Исключения из правила. Растворы Люголя: в подставке в нескольких каплях воды растворяют калия йодид с образованием насыщенного раствора, в нем растворяю йод и только затем добавляют отмеренный объем воды.
Фильтрование. Растворы фильтруют во флакон для отпуска через ватный фильтр, вложенный в устье стеклянной воронки и промытый водой очищенной. Фильтрующий материал промывают для освобождения фильтра от возможных механических включений и уменьшения потерь объема растворителя за счет поглощения воды ватой. Для фильтрования могут быть использованы стеклянные фильтры, бумажные или другие из современных полимерных материалов, разрешенных к использованию в фармацевтической практике. Если фильтруют растворы окислителей, вату промывают горячей водой или используют стеклянный фильтр № 1 или 2. Бумажные фильтры не используют, потому что при фильтровании происходит значительная адсорбция ионов серебра — до 3 мг на 1,0 г бумаги.
Твердые лекарственные вещества могут быть введены в состав лекарственной формы в виде заранее изготовленных концентрированных растворов, которые добавляют после растворения твердых веществ и фильтрования раствора.
Если в состав лекарственной формы входят другие лекарственные средства, их добавляют к водному раствору в следующей последовательности:
- водные нелетучие и непахучие жидкости,
- иные нелетучие и непахучие жидкости, смешивающиеся с водой,
- водные летучие жидкости,
- жидкости, содержащие спирт, в порядке возрастания его концентрации,
- летучие и пахучие жидкости.
При добавлении всех жидкостей следует учитывать их принадлежность к определенному списку, растворимость и способность смешиваться с водой.
Общий объем жидкой лекарственной формы при изготовлении в массо-объемной концентрации.
1) при раздельном выписывании компонентов общий объем лекарственной формы определяют суммированием объемов всех жидкостей, перечисленных в прописи рецепта;
2) общий объем лекарственной формы указан в прописи рецепта, ровно столько и должно быть изготовлено.
Паспорт письменного контроля. После изготовления раствора выписывают по памяти, на латинском языке, в соответствии с последовательностью технологических операций.
В случае использования полуфабрикатов и концентратов указывается их состав, концентрация, взятый объем или масса. Также следует указать формулы расчета и коэффициенты увеличения объема растворов при растворении лекарственных веществ.
Упаковка, укупорка. Растворы упаковывают во флаконы бесцветного или светозащитного стекла. Защиты от света особенно требуют растворы серебра нитрата, калия перманганата, йода, йодидов, бромидов, салицилатов, кислоты аскорбиновой и других светочувствительных веществ. Укупоривают резиновыми или полиэтиленовыми пробками. Сверху закрывают навинчивающейся крышкой. Обвязку гофрированным колпачком обязательно используют, если раствор содержит вещества списка А и наркотические, так как их опечатывают сургучной печатью.
Растворы снабжают соответствующими этикетками: наружное, внутреннее, микстура, и другими в зависимости от способа применения, по условиям хранения – хранить в прохладном или темном месте, беречь от детей, для форм с веществами списка А – обращаться осторожно.
Приготовление водных растворов из порошкообразных веществ требует значительного времени на их отвешивание, отмеривание воды, растворение, фильтрование. Поэтому для быстрого и качественного изготовления жидких лекарственных форм в аптеках используют концентраты и соответствующие измерительные приборы – бюретки и бюреточные установки.
Концентрированные растворы (концентраты)заранее изготовленные растворы лекарственных веществ более высокой концентрации, чем концентрация, в которой эти вещества выписываются. Изготавливают массо-объемным методом, в асептических условиях на свежеполученной воде очищенной стерильной. Все вспомогательные материалы, посуда для изготовления и хранения предварительно стерилизуется.
Принимая во внимание, что концентрированные растворы изготавливают в концентрациях, как правило, более 5%, и изменение объема при растворении вещества не укладывается в норму допустимого отклонения, его следует учитывать при изготовлении и расчетах.
Если концентрированный раствор изготавливают в мерной посуде, градуированной на «налив» (мерные цилиндры, мерные колбы), то, как было сказано ранее, изменение объема учитывается автоматически.
В случае отсутствия мерной посуды объем воды очищенной рассчитывают, используя значение плотности концентрата (согласно формуле m=v∙ ρ) или КУО (приложение 7, 9 Инструкции по приготовлению жидких лекарственных форм). При изготовлении растворов на практике используют соответствующее приложение «Инструкции». В таблице этого приложения даны массы лекарственных средств и объем воды очищенной для приготовления 1 литра раствора.
Приготовленные растворы фильтруют, подвергают полному химическому контролю (то есть на подлинность и количественное содержание вещества), проверяют на отсутствие механических включений. Количественный анализ проводят рефрактометрическим методом.
Отклонение в концентрации растворов допускается в пределах:
- до 20% - не более ± 2%
- более 20% - не более ± 1%
В случае превышения нормы отклонения производят исправление концентрации раствора.
Если концентрация оказалась выше требуемой, рассчитывают объем воды для разбавления полученного раствора:
A · (C – B)
X = -----------------
B
Где X - объем воды для разбавления;
A - объем изготовленного раствора;
C - фактическая концентрация раствора;
B - требуемая концентрация раствора.
Если концентрация оказалась ниже требуемой, определяют массу вещества для укрепления полученного раствора:
A · (B – C)
X = -----------------
100 · ρ - B
Где X – масса вещества для добавления к раствору;
A - объем изготовленного раствора;
C - фактическая концентрация раствора;
B - требуемая концентрация раствора;
ρ - плотность раствора необходимой концентрации.
Рекомендуется изготавливать концентраты из веществ гигроскопических, выветривающихся, содержащих значительное количество кристаллизационной воды.
Концентрированные растворы веществ наркотических, психотропных, снотворных и списка А не изготавливают.
Концентраты изготавливают по мере необходимости из лекарственных веществ, часто встречающихся в рецептуре данной аптеки, с учетом срока их годности. Перечень рекомендованных концентратов, условия их хранения, сроки годности приведены в Приложениях 4-6 Инструкции.
Концентрированные растворы после их укрепления или разбавления следует проанализировать повторно.
Приготовление микстур с концентрированными растворами.
Микстура – это жидкая лекарственная форма для внутреннего употребления, дозируемая ложками. Изготовление осуществляется в той же последовательности, что и других растворов.
Если в аптеке имеются концентрированные растворы всех прописанных в рецепте веществ, то предварительно проводим следующие расчеты:
1) общий объем микстуры определяем либо суммированием всех жидких ингредиентов рецепта, либо включаем объем выписанных жидких препаратов в общий объем, если указано «до определенного объема»,
2) содержание вещества в растворе может быть выражено в процентах и в разведении (соотношение 1 грамма вещества и объема раствора). Например, 50% или 1:2, 20% или 1:5, 10% или 1:10. Чтобы определить объем концентрата, прописанное в рецепте количество вещества в граммах умножают на его разведение в концентрате;
3) Объем воды очищенной определяем путем вычитания из общего объема микстуры объемов концентратов и других прописанных жидких препаратов.
Микстуру готовят сразу во флаконе для отпуска. В первую очередь отмеривают рассчитанный объем воды, затем рассчитанные объемы концентратов. Другие жидкие лекарственные средства добавляют к водному раствору в такой же последовательности, как и при изготовлении растворов из твердых лекарственных веществ.
Существуют ограничения применения концентратов.
При изготовлении микстур, в состав которых входят водные извлечения из лекарственного растительного сырья, использование концентратов не допускается во избежание уменьшения объема воды, используемой для экстрагирования растительного сырья. Но при приготовлении водных извлечений растительное сырье может быть заменено экстрактами-концентратами, изготовленными в заводских условиях. Это дает возможность использовать концентраты веществ.
Если в состав микстуры входят спиртовые извлечения (настойки, жидкие экстракты, новогаленовые препараты), или водно-спиртовые растворы, образуются так называемые мутные (опалесцирующие) микстуры. При добавлении к водному раствору спиртовых растворов и извлечений концентрация спирта понижается и вещества, нерастворимые в воде, выделяются в виде частиц коллоидного и суспензионного порядка (эффект замены растворителя). Для получения мелкодисперсной системы такие препараты добавляют к водному раствору солей в последнюю очередь, небольшими порциями при взбалтывании. Это связано с тем, что в большом объеме происходит резкое снижение концентрации спирта и образуется много центров кристаллизации. Несоблюдение этого правила приводит к образованию более грубодисперсной системы, что уменьшает ее седиментационную устойчивость, то есть устойчивость к осаждению. В итоге снижается точность дозирования.
Использование концентратов так же не допускается, если в качестве растворителя в рецепте прописана ароматная вода (например, мятная, укропная). Ароматные воды – препараты, содержащие в водном или водно-спиртовом растворе растворенные эфирные масла. Готовят их в асептических условиях путем энергичного смешивания указанного количества эфирного масла с водой очищенной до растворения. Чтобы избежать уменьшения объема ароматной воды, микстуру готовят из порошкообразных веществ. Изготовление лекарственных форм, содержащих ароматные воды, имеет свои особенности.
Если в рецепте указан точный объем ароматной воды, его не уменьшают на величину изменения объема, а изменение объема при растворении твердых веществ учитывают при контроле качества.
Если точный объем ароматной воды в прописи не указан, а общий объем указан, микстуру готовят в мерном цилиндре, где будет автоматически учтено изменение объема при растворении твердых веществ.