Природа лекарств. Основные понятия лекарствоведения

· Лекарственное средство (лекарство) – одно или несколько лекарственных веществ разрешенных в установленном порядке для практического применения с целью лечения, профилактики, диагностики заболеваний у человека и животных, а также для применения с целью контрацепции. Лекарственное вещество – индивидуально чистое химическое соединение. Лекарственное средство необходимо отличать от фармакологического средства – вещества с установленной биологической активностью, которое может быть или является предметом клинических испытаний (т.е. в отличие от лекарственных средств фармакологические средства это еще не разрешенные для практического применения соединения).

· Лекарственная форма – придаваемое лекарственному средству удобное для практического применения состояние, при котором достигается необходимый терапевтический эффект. Лекарственные формы делят на твердые, жидкие, мягкие и лекарственные формы для инъекций.

· Лекарственный препарат – лекарственное вещество (средство) в приданной ему определенной лекарственной форме.

· Лекарственное сырье – необработанные природные материалы минерального, растительного, животного или микробиологического происхождения, которые используются для выделения лекарственных веществ. По способу получения лекарственных препаратов из лекарственного сырья выделяют: 1) простые лекарственные формы – получают механической обработкой лекарственного сырья (сборы, порошки); 2) галеновы препараты – получают при помощи сложной обработки, которая позволяет извлечь из сырья действующее начало в относительно чистом виде (настои, отвары, экстракты и настойки); 3) новогаленовы препараты – получают из галеновых лекарственных препаратов путем их дальнейшей очистки, они могут применяться для парентерального введения.

Например: лекарственным веществом является антибиотик ампициллин, лекарственным средством – ампициллина тригидрат, который может выпускаться в форме таблеток или капсул. Лекарственным препаратом являются таблетки ампициллина тригидрата по 0,25 г.
В самом общем виде лекарство можно определить как вещество, которое вызывает полезные изменения биологической функции за счет химического взаимодействия. Для того, чтобы обеспечить такое взаимодействие лекарство должно иметь определенную структуру, размеры и форму молекулы, реакционную способность, а также липофильность. Остановимся на каждом из этих факторов подробнее.

• Структура лекарств. Молекулы лекарственного вещества принадлежат к различным классам органических соединений. Однако, подавляющее большинство лекарств содержит кислотные или оснóвные группировки и, поэтому, могут рассматриваться как слабые кислоты или основания.
• Размеры молекулы лекарства. Молекулярные массы лекарств колеблются от очень малых (масса иона лития 7 Да), до чрезвычайно больших (молекула фибринолитического средства альтеплазы имеет молекулярную массу 59.050 Да). Однако, масса большинства лекарств лежит в пределах 100-1000 Да. Нижний уровень этого диапазона определяется, по-видимому, требованиями к избирательности действия лекарства: чтобы точно соответствовать лишь одному типу рецептора молекула лекарства должна иметь какой-то минимальный набор функциональных группировок, формирующих ее реакционный центр.

Верхняя граница массы определяется необходимостью проникновения лекарства через гисто-гематические барьеры в ткани. Лекарственные вещества с массой более 1000 Да чрезвычайно плохо проникают в патологические очаги и их применение может быть затруднено. Однако, высокая масса лекарства может рассматриваться и как позитивный фактор. Так, через плаценту практически не проникают лекарственные вещества с массой более 600 Да, поэтому при лечении инфекций у беременных женщин можно применять эритромицин (молекулярная масса 733 Да), назначать дигоксин для лечения сердечной недостаточности (молекулярная масса 780 Да).

· Реакционная способность лекарства. Большинство лекарств не относится к классу высокореакционных соединений. Наиболее распространенный тип связи, который устанавливает лекарство со своим биологическим субстратом – электростатическое взаимодействие.

· Форма молекул лекарства. В идеальном лекарственном средстве форма молекулы должна быть полностью комплиментарна форме биологического субстрата, с которым она взаимодействует, т.е. подходить к нему как «ключ к замку». Большинство лекарств являются хиральными соединениями, т.е. имеют центр ассимметрии и существуют в виде нескольких пространственных конфигураций. При этом возможно 4 принципиальных ситуации:

• Оба изомера являются фармакологически активными молекулами, хотя могут и отличаться по способности к метаболизму, токсичности и др. факторам. Например, хинин и его правовращающий изомер хинидин являются одинаково мощными противоаритмическими и противомалярийными средствами (хотя хинидин обладает лучшей переносимостью).
• Только один из изомеров является фармакологически активным, а второй – лишен фармакологического эффекта или оказывает его в незначительной степени. Например, l-пропранолол является b-адреноблокатором, тогда как d-пропранолол не способен блокировать адренорецепторы.
• Каждый из изомеров обладает уникальным фармакологическим действием. Например, l-соталол блокирует b-адренорецепторы, а d-соталол – не действует на адренорецепторы, но блокирует калиевые каналы.
• Один из изомеров оказывает фармакологическое, а другой – токсическое действие. Например, R-талидомид является снотворным, а S-талидомид – вызывает фокомелию (тератогенный эффект).

В настоящее время подавляющее большинство лекарственных средств выпускается в виде рацемических смесей. Как правило, так поступают из экономических соображений – производство лекарства в виде чистого изомера дорогостоящий процесс. Однако, в ряде случаев осуществляется производство именно чистых изомеров (гормон щитовидной железы l-тироксин, l-хлорамфеникол или левомицетин).

· Липофильность лекарства. Для того, чтобы лекарственное вещество проникло из места введения к органам и тканям мишеням оно должно пройти через ряд клеточных биологических мембран, которые представляют собой липидные структуры. Поэтому, чем более липофильным является лекарственное вещество, тем оно быстрее проникает из места введения к месту своего действия.

Стандартизация ЛС — разработка и применение унифицированных требований и методов исследования лекарственных форм (стандартов).

Стандарт качества ЛС — нормативный документ, содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества лекарственных средств, утверждаемый Министерством здравоохранения Российской Федерации (Минздравом России).

Стандарты качества Л С подразделяются на две категории:

1) Государственные стандарты качества Л С — Общая фармакопейная статьяи Фармакопейная статья (ФС);

2) Фармакопейная статья предприятия (ФСП).

На всех этапах создания и использования ЛС контроль его качества осуществляют: отдел технического контроля предприятия-изготовителя (ОТК), заводские лаборатории, контрольно-аналитические лаборатории, в аптеке — провизоры-аналитики.

Государственная система контроля качества ЛС носит название контрольно-разрешительной системы Минздрава России, которая включает две структурные единицы:

Департамент государственного контроля качества ЛС и медицинской техники (Департамент) (рис. 2.3);

Управление обеспечения лекарствами и медицинскими изделиями (Управление).

Одна из функций Департамента — регистрация ЛС. Регистрации и перерегистрации подлежат новые ЛС (субстанции, монопрепараты, комплексные препараты); новые комбинации ЛС, зарегистрированных ранее; ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в новых лекарственных формах, с новой дозировкой или с другим составом вспомогательных веществ; воспроизведенные ЛС («дженерики») и т.д.

Рис. 2.3. Государственная система контроля качества лекарственных средств

После прохождения будущими ЛС доклинических испытаний (см. под-разд. 2.6) составляется проект Фармакопейной статьи. Проект ФС и отчет по доклиническим испытаниям подаются в Департамент. Экспертизу материалов осуществляет созданный при Департаменте Научный центр экспертизы и Государственного контроля качества, в который входит ряд институтов и комитетов (см. рис. 2.3).

После экспертизы регистрационных документов Президиум Фармакопейного комитета рекомендует ФС к регистрации, которая осуществляется Департаментом государственного контроля.

После проведения доклинических испытаний и утверждения ФС назначаются клинические испытания ЛС (см. подразд. 2.6). После их завершения Фармакологический комитет принимает решение об утверждении ЛС.

Государственный контроль качества. После регистрации ЛС проходит Государственный контроль качества.

Контроль качества ЛС — установление соответствия качества ЛС утвержденным нормативным документам.

Государственная система контроля качества ЛС устанавливает нормы качества лекарственных и вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных препаратов, которые включаются в нормативно-техническую документацию — фармакопейная статья, фармакопейная статья предприятия, Государственная Фармакопея, ГОСТы.

Государственный контроль качества ЛС может осуществляться в форме предварительного, а также в виде последующего (выборочного) и арбитражного контроля.

Предварительному контролю подлежат ЛС, которые впервые разрешены к медицинскому применению; впервые выпускаемые данным предприятием; выпускаемые по измененным технологиям; переведенные Департаментом на этот вид контроля (при определенном числе бракованной продукции).

При проведении Государственного контроля в Департамент направляют образцы субстанций и аналитических паспортов качества первых пяти промышленных серий ЛС. Государственный контроль проводит Институт государственного контроля качества Л С (см. рис. 2.3) по утвержденным нормативным документам (НД). Институт дает рекомендацию на последующий (выборочный) контроль. Арбитражный контроль проводят при разногласиях по качеству между производителем и покупателем. Это относится как к российским, так и к зарубежным ЛС.

Сертификация ЛС. Сертификации подлежат ЛС серийного производства, выпускаемые предприятиями различных форм собственности, а также ввозимые из-за рубежа.

Сертификация ЛС — это процесс компетентного подтверждения специально аккредитованными органами безопасности и соответствия качества ЛС требованиям нормативного документа.

Сертификация ЛС включает: сертификацию производства (соответствие правилам GMP); сертификацию ЛС.

Центральный орган по сертификации ЛС — это федеральное государственное учреждение — Центр сертификации ЛС Минздрава России. В структурную схему сертификации входят также территориальные органы по сертификации ЛС, контрольные лаборатории.

На территории России введен сертификат соответствия ЛС единого образца, который выдается органом по сертификации сроком на 1 год.

После проверки по показателям «Описание», «Упаковка» и «Маркировка» обязательному контролю по всем показателям подлежит большая группа лекарственных средств и вспомогательных веществ, используемых или изготовляемых в аптеках. Кроме того, полному контролю подлежат психотропные средства (субстанции и лекарственные формы); Л С для наркоза, в том числе инъекционные, за исключением кислорода и закиси азота (оксида азота(1) N20); все лекарственные формы для детей; препараты инсулина; рентгеноконтраст-ные средства.

Информация о случаях выявления брака сообщается на предприятие-производитель, поставщику и в Департамент.

Государственная Фармакопея. Это основной документ, регламентирующий фармацевтический анализ.

· Фармакопея (pharmakopiea) — греческое слово, содержащее два корня: pharmakon — лекарство и poieo — делаю (искусство приготовления лекарств).

· Фармакопея — это официальное руководство для фармацевтов (провизоров), содержащее описание свойств, проверки подлинности и качества, условий хранения.

· Фармакопея содержит обязательные общегосударственные стандарты и положения, нормирующие качество лекарственных средств.

В России первая Государственная Фармакопея была издана в 1866 г. Последнее полное издание ГФ X вышло в 1968 г. Действующее неполное издание ГФ XI (1987 — 1990) имеет стереотипную копию 1998 г.

ГФ состоит из общих фармакопейных статей (ОФС) и фармакопейных статей (ФС).

Общая фармакопейная статья — это Государственный стандарт качества ЛС, содержащий основные требования к лекарственной форме и/или описание стандартных методов контроля качества лекарственных средств. ОФС включает перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа ЛС, требование к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

Фармакопейная статья — это Государственный стандарт качества ЛС под международным непатентованным названием (МНН), которое дает Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для однокомпонентных ЛС (если оно имеется), содержащий обязательный перечень показателей и методов контроля качества (с учетом его лекарственной формы), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопеи.

Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи должны пересматриваться Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС Минздрава России не реже, чем через пять лет.

Фармакопейная статья предприятия — стандарт качества лекарственного средства под торговым названием, содержащий перечень показателей и методов контроля качества ЛС производства конкретного предприятия, учитывающий конкретную технологию данного предприятия, и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке.

В качестве примера рассмотрим структуру ФС на субстанцию.

Структура фармакопейной статьи на субстанцию включает название субстанции на русском языке и химическое название в соответствии с правилами ИЮПАК. Ниже и в центре изображается структурная формула. В эмпирической формуле первым записывается углерод, затем водород, а далее — все элементы в алфавитном порядке. Если относительная молекулярная масса ЛВ превышает 400 а.е.м,, то она указывается до первого знака после запятой, а если менее — то до второго. Содержание основного действующего вещества указывается в массовых долях, процентах или единицах действия (антибиотики). Далее описывается природа ЛС и физико-химические свойства.

Например, в разделе «Описание» обычно приводятся показатели внешнего вида ЛС: его физическое состояние (агрегатное — аморфное или кристаллическое), форма и величина кристаллов, цвет, запах. Указываются гигроскопичность и возможные изменения при хранении на воздухе или на свету.

В разделе «Растворимость» указывается растворимость в воде, 95 % этаноле, хлороформе, эфире и других растворителях.

В ГФ для большинства ЛВ растворимость указывается в условных терминах:

Условные термины Объем растворителя, мл,

необходимый для растворения 1 г вещества

Очень легко растворим........................................................... До 1

Легкорастворим........................................................................ Более 1 до 10

Растворим................................................................................... » 10 до 30

Умеренно растворим............................................................... » 30 до 100

Малорастворим........................................................................ » 100 до 1000

Очень мало растворим........................................................... » 1000 до 10000

Практически нерастворим..................................................... » 10 000

Приведенные в левом столбце показатели весьма условны. Как бы ни пытался исследователь Л В запомнить все приведенные категории растворимости, в конечном итоге ему все равно придется обратиться к классической количественной (физико-химической) характеристике растворимости. Под растворимостью обычно подразумевают концентрацию насыщенного раствора вещества при определенной температуре. В химии используют следующие характеристики растворимости: растворимый (более 1 г в 100 г растворителя), малорастворимый (растворимость от 1 мгдо 1 г в 100 г растворителя), нерастворимый (растворимость менее 1 мг в 100 г растворителя). В Фармакопее рассматривается семь позиций растворимости.

В разделе «Подлинность» указываются характеристики УФ и ИК спектров поглощения или других методов, а также 2 — 3 химические реакции, наиболее специфичные для данного ЛС.

При определении подлинности с помощью химических цветных реакций могут применяться групповые или специфические реагенты. Общие (групповые) реакции на подлинность могут быть использованы, например, при обнаружении ароматических аминосоединений с образованием анилиновых красителей.

Частная (специфическая) реакция на подлинность, например, определение ионов натрия в хлориде натрия (Natrii Chloridum) NaCl, осуществляется качественными реакциями на присутствие иона натрия — с цинкуранилацетатом или по окраске пламени.

Температурные пределы перегонки, температуры плавления, затвердевания, а также плотность, удельное вращение, удельный показатель поглощения, показатель преломления и другие физические константы могут использоваться как показатели подлинности и чистоты ЛС.

В разделе «Посторонние (специфические) примеси» приводятся методики обнаружения и допустимые нормы технологических примесей или примесей, образующихся в процессе хранения. При использовании хроматографии для обнаружения примесей указывают вид сорбента, состав фаз, количество испытуемого вещества, реактив для проявления и другие условия хроматографиро-вания.

Источники примесей в лекарственном средстве разнообразны. Различают два типа примесей. Примеси «наследственные» попадают в ЛС из плохо очищенных реагентов, растворителей, материала аппаратуры, вспомогательных веществ. Например, в препарате «Кислота борная» (Acidum boricum) В(ОН)3 могут содержаться примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов, кальция, железа, мышьяка, а также буры. Примеси «приобретенные» образуются при несоблюдении условий хранения (например, примесь хинона при окислении фенола на свету). Примеси, содержащиеся в ЛС, не должны влиять на его физические, химические свойства и фармакологическую активность.

Приблизительную (в определенных пределах) оценку содержания некоторых допустимых примесей осуществляют с помощью эталонных растворов.

Эталонный метод основан на наблюдении в одинаковых условиях окраски или мутности, возникающих под действием какого-либо реактива на испытуемое вещество в сравнении с эталонным раствором. Эталон представляет собой стандартный образец, содержащий некоторое количество определяемой примеси. Установление наличия примесей производят визуально, фотоколориметрическим или нефелометрическим методом. Для этого сравнивают результаты реакций в растворе эталона и в растворе препарата после добавления одинаковых количеств соответствующих реактивов.

Например, для испытаний на хлориды эталонный раствор готовят, смешивая растворы хлорида натрия и нитрата серебра. Эталонный раствор на сульфат-ион получают при смешивании хлорида бария и сульфата калия.

Многие частные статьи ГФ рекомендуют применение эталонного метода для определения примесей органических веществ. В результате дегидратации или окисления при действии серной кислоты образуются окрашенные продукты. Интенсивность полученной окраски не должна превышать интенсивности окраски соответствующего эталона цветности.

Эталоны для определения окраски жидкостей готовят из солей кобальта(И), хрома(У1), меди(И) и железа(Ш). При этом получают эталонные растворы коричневых, желтых, розовых и зеленых оттенков. Окраску наблюдают на белом фоне.

Для определения прозрачности жидкость рассматривают под углом 90° к направлению падающего света (максимальное рассеяние света по закону Рэ-лея). Исследуемый и эталонный растворы помещают перед черным экраном в сравнении с растворителем. Эталонами для определения степени мутности служат взвеси, получаемые при смешении растворов из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина.

При выполнении испытаний на чистоту необходимо строго соблюдать общие указания, предусмотренные Фармакопеей. Вода и используемые реактивы не должны содержать определяемые ионы; пробирки должны быть одинакового диаметра и бесцветными; пробу отбирают с точностью до 0,001 г; реактивы добавляют одновременно и в одинаковых количествах к эталонному и испытуемому растворам.

Следует иметь в виду, что в отличие от аналитической химии, ЛС классифицируются в зависимости от степени чистоты не как «чистые» (Ч), «чистые для анализа» (ЧДА), «химически чистые» (ХЧ) и «особо чистые» (ОСЧ), а как вещества «фармакопейного качества».

В разделе «Остаточные органические растворители» приводятся результаты определения остаточных количеств растворителей, если они использовались в технологическом процессе изготовления ЛС.

В разделах «Хлориды», «Сульфаты», «Сульфатная зола и тяжелые металлы» указываются допустимые пределы этих примесей, в разделе «Мышьяк» указываются допустимые пределы или требования на отсутствие мышьяка.

В разделах «Потеря массы при высушивании» и «Вода» указываются условия сушки, нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги.

Одним из критериев качества является постоянство состава ЛС. Рассмотрим лекарственное средство неорганической природы «Цинка сульфат» (Zinci sulfas) ZnS04-7H20.

Препарат в присутствии влаги и при нагревании легко гидролизуется:

При этом состав лекарственного средства изменяется. Необратимые изменения состава происходят также при выветривании — потере кристаллизационной воды. Кроме того, свойства ЛС изменяются при поглощении углекислого газа воздуха с образованием цинка карбоната:

В разделах «Токсичность», «Пирогенность», «Содержание веществ гиста-минподобного действия» указываются тест-дозы, способы введения, срок наблюдения эффекта.

В разделе «Микробиологическая чистота» описывается метод определения микроорганизмов и допустимые пределы их содержания.

В разделе «Количественное определение» дается описание метода(ов) количественного определения основного вещества, содержащегося в ЛС, его массовая доля в процентах или активность в единицах действия на миллиграмм (ЕД/мг) при пересчете на активное вещество.

Далее следуют разделы «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование» и «Хранение». В последнем из перечисленных разделов указываются условия хранения, которые обеспечивают сохранность ЛС, срок годности, отмечаются особенности хранения для ЛС, отнесенных к ядовитым, сильнодействующим, психотропным, наркотическим средствам.

Раздел «Применение» содержит информацию о лекарственных формах препарата, способах введения и дозировке.

Постоянно ведутся дискуссии о роли метрологии при испытании лекарственных веществ на доклиническом и клиническом уровнях, при описании действия родственных веществ в лекарственном препарате, например оптических изомеров. В фармакопейной статье в описании этих испытаний необходимо указывать число опытов при проведении анализа.

Не теряет своей актуальности вопрос об аналитических стандартных образцах (СО). Так, число документов по применению стандартных образцов сравнения, рекомендованных GMP, с марта 1997 г. по март 1998 г. достигло 340, что привело к целому ряду несоответствий.

Рассмотрим типы СО:

официальный СО — фармакопейный стандарт (государственный стандартный образец — ГСО). Это особая серия (партия) лекарственного вещества, приготовленная определенным образом. ГСО может быть изготовлен либо независимым синтезом, либо с использованием дополнительной очистки получаемого вещества. Достоверность высокой степени чистоты устанавливается аналитическими тестами. Такое вещество становится основой для создания рабочего стандартного образца; рабочий стандартный образец (РО) — лекарственное вещество установленного качества и чистоты, полученное с помощью основного стандарта и используемое как стандартное вещество в анализе определенных серий, новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов.

Стандартизацию лекарств на международном уровне (для установления единообразия в номенклатуре, методах исследования, оценке качества лекарств, дозировке веществ) проводит Всемирная организация здравоохранения Организации Объединенных Наций (ВОЗ ООН), при участии которой было осуществлено два издания Международной Фармакопеи.

Все экономически развитые страны осуществляют фармацевтическую деятельность в соответствии с критериями GP (Good Practice — надлежащая деятельность) (см. рис. 2.1). Эти правила применяются в США с 1963 г. и касаются как производства (GMP — Good Manufacturing Practice — надлежащая производственная деятельность), так и требованиям при проведении лабораторных и клинических исследований или образовательной деятельности — GLP, GCP, GEP — (Laboratory, Clinical, Education соответственно). Система сертификации ВОЗ, основанная на правилах GMP, признана в 140 странах мира.

Таким образом, в период бурного развития фармацевтической промышленности возникли проблемы качества готовых лекарственных средств, которые не могли быть решены только путем усиления фармакопейного анализа. Обеспечение качества ЛС стало возможным только на базе правил GMP. Поводом для их введения явилось использование талидомида — снотворного средства с тератогенным эффектом (врожденные уродства). Дополнительные исследования продемонстрировали присутствие в лекарственном средстве двух оптически активных энантиомеров (рацемат). Оказалось, что (+)-К-энантиомер обладал снотворным действием, (-)-З-энантиомер был тератогенен:

В это же время стал бурно развиваться выпуск воспроизведенных (дженери-ковых) препаратов, которые требовали специфических подходов к контролю качества. В настоящее время качество готовых ЛС определяется не только фармакопейными

требованиями, как это было в эпоху галеновых препаратов, но и такими фармакокинетическими характеристиками, как биодоступность и биоэквивалентность.

Согласно правилам GMP, объектом контроля становится весь процесс производства ЛС, мира включая помещения, персонал, документацию.

В России правила GMP появились в 1998 г. в виде отраслевого стандарта ОСТ 42-510-98.

Надлежащая практика контроля качества фармацевтических препаратов обеспечивается комплексом мероприятий при их разработке и исследовании с учетом требований не только GMP, но также GLP и GCP. Контроль качества включает контроль качества исходного сырья, полупродуктов, лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм.

Каждая методика должна содержать обоснование преимуществ в сравнении с другими в виде представленных сравнительных результатов ее применения (валидация).

Валидация метода включает следующие метрологические характеристики:

· правильность (accuracy) — близость результатов к истинному значению, что может быть проведено при сравнении с результатами, полученными с помощью иной методики, валидированной ранее;

· точность (precision) — согласованность между отдельными результатами испытаний (отклонение отдельных результатов от среднего значения — относительное стандартное отклонение);

· сходимость (repeatability) — точность методики при ее выполнении одним и тем же аналитиком при одних и тех же условиях (реактивы, оборудование, лаборатория);

· воспроизводимость (reproducibility) — точность методики при использовании ее в различных условиях для идентичных образцов, отобранных из одной и той же однородной серии материала (разные лаборатории, исполнители, оборудование, время).

· надежность (robustness) — способность методики давать результаты анализа с приемлемой правильностью и точностью при изменении условий работы для предположительно идентичных образцов из одной и той же однородной серии материала;

· чувствительность (sensitivity) — способность методики испытания регистрировать небольшие изменения концентрации (наклон калибровочной кривой);

· предел обнаружения (limit of detection) — наименьшее содержание, при котором анализируемое вещество может быть обнаружено.

Государственная регистрация лекарственных средств: лекарственные средства могут производиться, продаваться и применяться на территории российской федерации, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества лекарственных средств. государственная регистрация наркотических средств и психотропных веществ, применяемых в медицине в качестве лекарственных средств и подлежащих государственному контролю в соответствии с федеральным законом "о наркотических средствах и психотропных веществах", сопровождается внесением указанных средств и веществ в соответствующие списки в порядке, определенном федеральным законом "о наркотических средствах и психотропных веществах". лекарственные средства, предназначенные для лечения животных, также подлежат государственной регистрации федеральным органом контроля качества лекарственных средств.