Геномные и хромосомные мутации

Геномные и хромосомные мутации являются причинами воз­никновения хромосомных болезней.

К геномным мутациямотносятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются цитогенетическими методами.

Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, не­кратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).

Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.).

У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидии являются летальными мутациями.

К наиболее частым геномным мутациям относятся:

трисомия — наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, ХХY, ХYY);

моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хро­мосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по Х-хромосоме - приводит (к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0).

Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосомво время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосомв результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эушюидная (нормальная) клеточная линия, а другая — моносомная.

 

Рис. Схема нерасхождения хромосом в гаметогенезе и результаты оплодотворения

 

Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза (рис. VI.4). Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой воз­никает трисомия (т. е. в клетке присутствует три гомологичные хро­мосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы воз­никает зигота с моносомией. Если моносомая зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие орга­низма прекращается на самых ранних стадиях развития.

Хромосомные мутации- это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромо­сомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до не­скольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберра­ции, как правило, не изменяют последовательность ДНК в спе­цифических генах, изменение числа копий генов в геноме приво­дит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или из­бытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные (рис. VI.5).

Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах од­ной хромосомы. К ним относятся

— делеции (от лат. deletio — уничтожение)— утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множествен­ных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недораз­витию гортани, порокам сердца, отставанию умственного разви­тия). Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье;

— инверсии (от лат. inversio — перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивает­ся на прежнее место после поворота на 180°. В результате наруша­ется только порядок расположения генов;

— дупликации (от лат duplicatio — удвоение) — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисо­мия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку фи­зического, психического и интеллектуального развития).

Рис. Схемы наиболее частых хромосомных аберраций. Делеции: 1 - концевая; 2 - интерстициальная. Инверсии: 1 - перицентрическая (с захватом центромеры); 2 - парацентрическая (в пределах одного плеча хро­мосомы)

 

Межхромосомные мутации, или мутации перестройки — об­мен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации(от лат. tгаns — за, через + locus — место). Это:

- реципрокная транслокация, когда две хромосомы обменива­ются своими фрагментами;

- нереципрокнаятранслокация, когда фрагмент одной хромо­сомы транспортируется на другую;

- «центрическое» слияние (робертсоновскаятранслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центро­мер с потерей коротких плеч.

При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестрин­ские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосо­мы называют изохромосомами.

Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами (рис. VI.6).