Шерешевский — Тернер синдромы (ХО)
Бұл синдромды 1925 жылы Н.А. Шерешевский және 1938 жылы Тернер тауып сипаттап жазған. Онын орташа жиілігі 1: 3000-ге тең және тек әйелдерде кездесіп, әсіресе аласа бойлы кыздар арасында жиі байқалады.
Шерешевский-Тернер синдромын жана туылған кыз нәрестелерде айқын байқауға болады, себебі моносомия X (ХО) кейбір мүшелер мен ұлпалардың жатырда дамуын бұзатындықтан нәрестелер бірнеше аномалиялармен туылады, яғни салмақтары өте женіл, бойлары қысқа, табандарында және қолдарында лимфоидтық ісіктер, тырнақтарының гипоплазиясы (толық жетілмеуі) байқалады. Жүректерінің туа біткен ақаулыктары, қолқа (аорта), өкпе артериясының тарылуы (стеноз, коарктация) бай-қалып, эпикант дамыған, шаштары қысқа, мойыны қысқа және жуан болып келеді. Қаңқа дамуының аномалиялары, көкірек қуысының өзгеруі, 4-5 саусақтарының қысқаруы да бұл ауруға тән белгілер болып табылады. Бойларының қысқа болуына бай-ланысты аяқтары да қысқа, тұлғалары ұзындау болып дене құрылысында диспропорция байкалады. Иықтары кең, бөкселері тар болып өздерінің сыртқы құрылысы жағынан ер адамдарға ұқсас келеді.
Ауруларда ішкі және сыртқы жыныс мүшелері дамымай, соңғы жыныс белгілері — сүт бездері, қолтыктарында, қасаға үстінде түктер болмайды. Олар бедеу болады, себебі жыныс бездері дамымаған.
Бұл аурумен ауырған әйелдерде жыныс хроматині кездеспейді, олардың кариотипі 45 (ХО) тең болады. Сол сияқты X хромосомасының басқа да аномалиялары ұзын иінінің немесе қысқа иінінің делециялары, екі X хромосомалардың транслокациясы, сақиналы X хромосома т.с.с. байкалуы мүмкін.
6. "Мысық айқайы " синдромы (5̅р делециясы)
͞Бұл синдром 5̅р хромосоманың кысқа иінінің делециясымен байланысты екенін 1965 жылы Герман дәлелдеген. Оның жиілігі толық анықталмаған. Дегенмен соңғы кездері бұл синдром жиі кездесетін болып жүр. Оның клиникалық сипаты - бұл аурумен ауыратьш балалардың дыбыс тембрі ерекше, мысықша «мияулап», жалынышты күйде болады. Сол сияқты олардың ақыл-есі кем, денесінің дамуы нашар болады. Өсе келе бұл белгілер жойылуы мүмкін.
Негізгі фенотиптік белгілері - беті дөңгелек, эпикант дамыған, микроцефалия және жүрегінің акаулықтары айқын байқалады.
Мутагенез және канцерогенез
Мутациялардың пайда болу процесін мутагенез, ал мутациялардың пайда болуына алып келетін физикалық не химиялық факторларды мутагендер деп атайды. Мутациялар еш бір себепсіз, табиғи жолмен пайда болуы мүмкін — оларды өздігінен, кенеттен пайда болған мутациялар дейді, ал кейбіреулері әр түрлі физикалық не химиялық мутагендік факторлардың әсері салдарынан пайда болады — оларды индукцияланған мутациялар деп атайды.
Өздігінен пайда болатын гендік мутациялардың жиілігі әр түрлі ағзаларда түрліше болып келеді, мысалы адамдарда ол 10-4—10-6 дәрежесіне тең. Гендік мутациялар ағза белгілерінің түрліше өзгерулеріне алып келеді. Олар доминантты, жартылай доминантты, рецессивті болып келуі мүмкін. Мутантты гендер, қалыпты гендерге қарағанда, өздерінің өнімдерінің - ферменттерінің аз мөлшерде, немесе өте көп мөлшерде синтезделуіне алып келуі мүмкін, немесе фермент мүлдем синтезделмеуі мүмкін. Яғни, мутация негізінде қалыпты ген өзінің мағынасын біржолата жойып нон-сенс - (мағынасыз) кодонға, не оның мағынасы өзгеріп мис-сенс - кодонға айналуы мүмкін. Гендік мутациялардың ағзалар үшін зияндылығы - олар тіршілік процесінің бүзылуына (патология), тіршілігінің төмендеуіне не көбею қабілетінің кемуіне алып келеді, яғни ағзалардың ортаға бейімделуін төмендетеді. Кейде мутантты ген ағзалардың өліп қалуына да алып келеді (летальді мутациялар).
Дегенмен, мутацияларды өте сирек және тосыннан (кенеттен) пайда болатын, белгілі бір бағытқа бағытталмаған құбылыс деп қарастыруымыз керек:
1) мутациялар өте сирек пайда болады, себебі олар репликациялану процесінде ДНҚ синтезінің қателігі күйінде пайда болуы мүмкін. Ал, ДНҚ синтезі қателіксіз жүреді. Тек 100 000 нуклеотидтен біреуі ғана қате синтезделуі мүмкін. Тіпті ДНҚ синтезінде қателік болған күннің өзінде, пайда болған қателік репарация тетіктері арқылы жөнделіп отырады;
2) мутациялардың өте сирек және кездейсоқ болатын тағы бір себебі - олардың нақтылы бір геңде, нактылы ұрпакта пайда болу-болмауын күні бұрын болжау мүмкін емес;
3) мутациялар ағзалардың ортаға бейімделушілігін жоғарылатпайды, сондықтан да оларды белгілі бір бағытқа бағытталмаған дейміз.
Ұзақ жылдар бойына хромосомалық және гендік мутациялардың пайда болу себептері белгісіз болып келеді. Сондықтан көптеген ғалымдар мутациялар, әсіресе өздігінен пайда болатын мутациялар, табиғатта сыртқы орта факторларының әсерінсіз пайда болады деген жалған көзқараста болып келді. Тек, гендік мутациялардың санының есебін анықтау әдістері қалыптасқаннан кейін ғана оларды әр түрлі мутагендік фак-торлар арқылы туғызуға мүмкін екендігі белгілі болды. Оларды физикалық, химиялық және биологиялық мутагендік факторлар деп бөледі.
Физикалық радиациялық мутагенез дегеніміз - әр түрлі физикалық факторлардың - иоңдаушы сәулелердін, ультракүлгін сәулелерінің т.б. әсерінен пайда болатын мутациялар. Иондаушы сәулелердің мутацияларды туғыза алатындығын алғаш рет 1925 жылы орыс ғалымдары Г.Надсон және С.Филиповтар ашқан. 1927 жылы Г.Меллер рентген сәулелерінің әсерінен дрозофилаларда (жеміс шыбыны) көптеген мутациялардың пайда болатындығын тәжірибе жасап анықтаған. Қазіргі кезде радиациялаушы сәулелердің мутагендік әсері көптеген биологиялық объектерде дәлелденген.
Радиациялаушы сәулелердің мутагендік механизмі түрліше болып келеді. Олар гендік, хромосомалық, геномдық мутацияларды туғыза алады.
Кейбір химиялық заттардың мутагендік әсерінің болатындығын алғаш рет КСРО-да 1928 жылы Н.Мейсель, 1933 жылы В.Сахаров, 1934 жылы М.Лобашовтар ашқан болатын. Ең алғашқы күшті мутагеңді (жасушаға жат ДНҚ) 1939 жылы С.Гершензон ашқан болатын. 1946 жылы генетик И.Рапопорт формалиннің және этилениминнің күшті мутагендік әсері бар екенін анықтады. Сол сияқты, осы жылдары ағылшын генетиктері Ш.Ауэрбах және Д.Робсон иприттің мутагендік әсер ететінін аныктаған.
Қазіргі кезде жүздеген химиялық заттардың мутагендік әсерлері айқындалды. Олардың ішінде ауыл шаруашылығында жиі пайдаланатын гербицидтер, дефолианттар және инсектицидтер (ДДТ), кейбір дәрі-дәрмектер (әсіресе нитрофурондар), әр түрлі өнеркәсіпте пайдаланатын, не өнеркәсіпте бөлініп шығатын заттар, мысалы: тоқыма комбинаттарында пайдаланылатын - афоксид; жасанды шайырларды алуға пайдаланатын — формальдегид; кағаз шығаруға пайдаланатын — гидроксиламин; азық-түлік өнеркәсібінде шараптарды дайындауға пайдаланылатын - натрий бисульфиті; азоттық иприт, 5-бромурацил т.б.
Барлық химиялық мутагендер гендік, хромосомалық және геномдық мутацияларды тудыра алады.
Химиялық заттардың мутагендік механизмі әлі толық анықталған жоқ, дегенмен, олардың кейбіреулері жасушаның бөлінуі кезеңінде ахроматин жіпшелерін үзіп, олардың кызметін жояды, ал екінші біреулері, мысалы 5-бромурацил ДНҚ молекула-сының репликациялануыңда азоттық негіздердің орнын ауыстырып транзициялар мен трансверсияларды пайда етеді.
Химиялық мутагендер, радиация сәулелері сияқты, мейоздың бұзылуына алып келіп, хромосомалардың дұрыс ажырасуын болдырмайды не хромосомалардың үзілуіне алып келеді. Кейбір химиялық мутагендер тікелей ДНҚ молекуласына әсер етпей, оның репликациялану механизмін өзгертеді, осының салдарынан ДНҚ синтезінде қателіктер пайда болады. Ондай заттардың бірі - кофеин.
Канцерогенез дегеніміз - рак (ісік) ауруының пайда болу процесі. Көптеген мутагендік факторлар канцерогендік те әсер етеді. Рак (ісік) ауруы XX ғасырдағы адамдардың ең қауіпті ауруларының бірі.
Рак (ісік) ауруының жасушаларының кәдімгі дене жасушаларынан 2 ерекшеліктері болады: 1) кәдімгі дене жасушалары санаулы рет қана бөлініп, содан кейін бөлінуін тоқтатып өліп калатын болса, рак (ісік) жасушалары шексіз бөлініп өсуге қабілетті. Сондықтан да олар ағзаға механикалық зиян келтіріп, өсіп көбейе береді де ақырында оның өлуіне алып келеді; 2) рак жасушалары жайылып метастаз береді, яғни оның кейбір жасушалары лимфа не кантамырлар арқылы басқа мүшелерге, үлпаларға таралып, сол жерлерде жаңа ісіктер пайда болады.
Ағзалардың бөлінуге қабілетті кез келген жасушалары ісікке айнала алады. Бірак, олар калайша, ненің әсерінен рак (ісік) жасушаларына айналады, әлі толық шешілмеген мәселелер. Дегенмен, қазіргі кезде белгілі болғаны - рак (ісік) жасушаларында гендер қызметінің реттелу механизмінің бүзылуы салдары екендігі. Екінші бір толық шешілмеген мәселе — рак (ісік) ауруы тұқым қуалай ма, жоқ па? Бүл түрғыдан екі түрлі гипотезалар айтылып жүр: бірі - рак (ісік) ауруы тұқым куалайды десе, екіншісі — тұқым қуаламайды деп болжамдайды. Қалай болғанда да рак (ісік) ауруының пайда болуының негізгі себептері - сомалық мутациялар және вирустардың әсері екендігі анықталып отыр.
Қазіргі кезде рак (ісік) ауруының кем дегенде 3-4 түрінің тұқым қуалайтындығы дәлелденген, олар: ретинобластоманың бір түрі, Фанкони анемиясы (қан аздылығы), пигменттік ксеродерма және нейрофиброматоз.
Рак (ісік) ауруының көпшілігі сомалық мутациялардан басталады.
Сомалық мутациялар адамдардың дене жасушаларында әр түрлі мутагендік факторлардың — радиация сәулелерінің, ультракүлгін сәулелерінің, химиялық заттардың әсерінен түзіледі. Сомалық мутациялар алғаш жеке жасушада пайда болып, онын тағдыры сол жасуша тіршілігіне байланысты болады.
Химиялық мутагендер рентген сәулелер вирустардын әсері
ДНҚ молекуласының бұзылуы
Ісік (рак) ауруының пайда болу жобасы.
мутация әсерінен жасуша өліп қалса пайда болған сомалык мутация да сол жасушамен бірге жойылады, ал егер мутацияланған жасуша әрі қарай бөлініп көбейетін болса, онда сол жасушаның ұрпақтарының бәрінде де мутация сақталынады. Сомалық мутация негізінде ағза денесінде жасуша мозаикасы қалыптасады, яғни қалыпты сау жасушалармен қатар мутантты жасушалар да кездеседі. Сомалық мутациялар негізінде мутантты жасушада хромосома тұрақтылығы бұзылады, ал ол әр түрлі мутацияларға (делеция, транслокация, дупликация т.с.с.) алып келеді. Осының нәтижесінде сол жасушалар жедел өсіп, көбейіп ісік пайда етеді, мысалы, осылайша Фанконни анемиясы - (жас балаларда кездесетін ауру — оның белгілері қанқа, әсіресе саусақ сүйектері, кәрі жілік құрылысы бұзылады, сүйектерде кемік жасушалары жетілмейді, сондықтан эритроциттер аз мөлшерде түзіледі) дамиды.
Сомалық мутациялардың рак (ісік) ауруын пайда етуінің жалпы механизмінің жобасы келтірілген (30-сурет).
Тұқым қуалайтын рак (ісік) ауруының тағы бірі - ретинобластома. Ол балалардың көздерінде болатын ісік ауруы. Егер дер кезінде дұрыс емделмесе ісік миға беріліп балалардың өліп қалуына алып келеді.
Ретинобластоманың екі түрі белгілі, бірі тұкым қуалайды, екіншісі тұқым қуаламайды.
Ретинобластоманың түқым куалайтын түрі аутосомды — доминантты жолмен беріледі. Оның пайда болуы екі сатыдан түрады:
1) мутация алғаш жыныс жасушаларында пайда болады, ал ол сомалық мутациялардың тууына алып келеді;
2) сомалық мутация пайда болған жасушалардың біреуі өсіп, көбейіп ретинобластомаға айналады. Ретинобластоманың гені 13-хромосоманың ұзын иініңде орналасқан.
Канцерогенездің сомалық мутация болжамымен қатар вирустық болжамы да белгілі.
Вирустардың рак (ісік) ауруын туғыза алатындығы туралы болжамдар ерте кезден ақ белгілі. Бірақ, тек 1950 жылы американ ғалымы Р.Делебекко кемірушілерді маймыл вирусымен зақымдап, оларда рак (ісік) ауруының пайда болғанын зерттеп анықтаған. Соңғы кездері көптеген рак (ісік) және лейкоз ауруларының вирустар әсерінен болатындығы анықталды. Бірақ көптеген рак пайда етуші вирустарда түкым қуалаушылық материалдары ретінде ДНҚ емес РНҚ молекуласы болатыны белгілі. Сонда, қалайша вирус РНҚ-сы жасуша ДНҚ-сымен қосыла алады?
1970 жылы Г.Темин және Д.Бальтимор РНҚ молекуласы негізінде ДНҚ молекуласының синтезделуін қамтамасыз ететін ерекше фермент кері транскриптаза (ревертаза) ферментін ашты. Осындай РНҚ-лы вирустарды ретровирустар деп атайды.
Вирустар РНҚ күйінде жасушада ұзақ уақыт зиянсыз өмір сүріп жүре алады, ал сол РНҚ негізінде, кері транскриптаза ферментінің катысуымен, ДНҚ синтезделіп жасуша ДНҚ-сына жалғанса болды, жасуша "құтырып", тез бөлініп, рак жасушасына айналады.
Вирус РНҚ-сында өздерінің тіршілігіне қажет гендермен қатар жасушаны "құтыртып" рак жасушасына айналдыратын гендер де кездеседі. Оларды онкогендер V-опс деп атайды, олардың жылы 20-ға жуық. Бір қызығы, вирус онкогендеріне ұқсас гендер адамның калыпты эукариотты жасушаларында да кездеседі, бірақ олар өз беттерінше қалыпты жасушаны рак жасушасына айналдыра алмайды, керісінше олар адам онтоге-незінің алғашқы кезендерінде өте маңызды рөл аткарады. Ол гендерді протоонкогендер — с-опс деп атайды.
Вирус онгкогеңдері мен жасуша онкогендері (протоонко-гендер) ұқсас белоктарды синтездейді. Дегенмен, с-опс интрон-экзон учаскелерінен, ал V -опс тек экзондардан қүрылған. С-опс активтенуі үшін оған вирус онкогенінің (V -опс) промоторы -вирус LTR жалғануы қажет.
Медициналық генетикалық кеңес беру негіздері
Тұқым қуалаушылық механизмдерінің тірі ағзаның қалыпты дамуы үшін маңызы өте зор, себебі тұқым қуалаушылық материалдарында пайда болған өзгерістер адамдардын денсаулығын бұзады, тұқым куалайтын ауруларға алып келеді. Гендік аурулар структуралық гендердің мутациясы салдарынан дамиды, ал хромосомалық ауруларға — хромосомалық не геномдық мутациялар алып келеді. Адамдардың тұкым куалайтын патологиясына, сол сиякты, тұқым қуалауға бейім болып келетін ауруларды да жаткызады. Олардын дамуына генетикалық факторлармен бірге орта факторлары да әсер етеді.
Тұқым куалайтын ауруларды анықтау үшін клиникалық лабораториялық зерттеулердің нәтижелері кеңінен пайдаланылады. Кейде, осы ауруларды анықтау үшін арнайы генетикалық әдістерді пайдалануға тура келеді. Көптеген гендік, хромосома-лық аурулардың бір ерекшелігі - олардың ұрпақтарда қайталануы және клиникалық дені сау адамдардың гетерозиготалы күйінде жағымсыз рецессивті аллельді тасымалдауы болып саналады. Аталған екі жағдайларда да ұрпақтын денсаулығын болжау үшін арнайы генетикалық зерттеулер қажет.
Тұкым қуалайтын ауруларды түбегейлі емдеу мүмкін емес, олардың тек алдын алуға болады. Ал олардың алдын алудың ең тиімді жолдарының бірі - дер кезінде медициналық-генетикалық кеңес беру болып саналады.
Медициналық генетикалық кеңес берудің негізгі міндеттері:
1. Тұкым қуалайтын аурулар байқалған отбасында онығ генетикалық қаупін анықтау;
2. Тұқым қуалайтын аурулардың диагнозын нактылау және қажет болған жағдайда оның генетикалық қаупін анықтау.
Ол үшін кеңес беруші дәрігер-генетик:
1. Ауру адамдарды не олардың туыстарын қосымша лабораториялық әдістермен (цитогенетикалык, биохимиялык, иммунологиялық, рентгенологиялық т.с.с.) арқылы зерттеудің қажеттілігін анықтайды.
2. Ауру адамдарға не олардың туысқандарына басқа маман дәрігерлердің (эндокринолог, невропотолог, окулист т.с.с.) кеңес беру кажеттілігін анықтайды.
Медициналық генетикалық кеңес алу үшін дамудың туа біткен ақаулықтарьшың дараланған не көпшілікті түрлері байқалған, ақыл-естері кем, жүйке-психикалық ауруларымен сырқаттанған, әр түрлі мүшелері мен жүйелерінің ұзақ уақытқа созылған аурулары байқалған адамдарға, жыныстық дамуы бұзылған балаларға, бедеу жұбайларға, балаларын үнемі өлі туатын, түсікті жиі тастайтын не нәрестелері ерте өліп қала беретін әйелдерге жолдама беріледі.
Медициналық генетикалык кеңеске жолдама бергенде аурудың болжам күйінде болса да диагнозы көрсетілуі қажет. Тіпті, тұқым қуалайтын аурудың диагнозы нақтылы анықталған күннің өзінде, кейде оны косымша басқа әдістер арқылы зерттеп нақтылау қажет болады. Мысалы, көпшілік жағдайда Даун синдромын тәжірибелі дәрігер-педиатр жеп-жеңіл анықтай алады. Дегенмен, оның ұрпақтарда генетикалық қаупін анықтау үшін сол аурудың пайда болу себептерін дәл білу кажет, яғни ол жай трисомия (21+) жолымен не транслокациялық трисомия жолымен пайда болады ма? Себебі олардын генетикалық қауібі түрліше.
Медициналық генетикалық кеңес беру, көпшілік жағдайда ауру адамдарды клиникалық-генеалогиялық талдау (шежірені талдау) және сол аурудың генетикалық қаупін анықтаумен шектеледі.
Ал қайтадан жүкті болған әйелдерге пренатальдық (бала туылғанға дейін) диагностика жасау тек баланың туа біткен ақаулықтарын (нерв түтігінің кемістігі, еріннің не тандайдын жырығы, гидроцефалия, дамудың туа біткен ақаулықтарының көпшілікті түрі т.с.с.) анықтау мүмкіншілігі күмәнсіз болған жағдайда ғана қажет. Дегенмен, қайтадан жүкті болған әйелдердің барлығы дерлік жүктіліктің 15—16 аптасынан бастап 2-3 рет ультрадыбыс арқылы зерттеулерден өту керектігін түсіндіру қажет, себебі осы әдіс арқылы көлденең белгілерге сүйеніп (жатырда судың көп болуы, жатырда судың аз болуы, ұрықтын гипотрофиясы, ұрық мөлшерінің не оның кейбір бөлімдерінің мөлшерінің жүктілік мерзіміне сәйкес болмауы, ұрықтын баяу козғалуы т.с.с.) ұрықтың кейбір ақаулықтарын анықтауға және ұрықтың құрсақ ішінде дамуын қадағалап отыруға мүмкіндік туады.
Жыныстық дамуы бұзылған, бедеу, гермофродит адамдарға медициналық-генетикалық зерттеулерді де жүргізу қажет. Ал орталық нерв жүйесінің патологиялары бар адамдарға медициналық-генетикалық кеңес беру алдында олардың жан-жақты клиникалық-биохимиялық зерттеулерден өтулері қажет екендігін түсіндірген жөн.
Дамудың туа біткен ақаулықтарының көпшілікті түрлері кездесетін адамдарға кеңес беру үшін олардың барлық акаулықтарына және дамудың микроаномалияларына мұқият фенотиптік сипаттама беру кажет. Сонымен қатар, пробандты - қажет болған жағдайда оның туыстарын, суретке түсіру шарт. Сол сияқты, дамудың туа біткен ақаулықтарының көпшілікті түрлері кездесетін балалардың бәрін дерлік цитогенетикалық әдіс арқылы зерттеу қажет.
Әдебиеттер:
1. Медицинская биология и генетика/ Под.редакцией Куандыкова Е.У., Алматы,2004
2. Әбилаев С.А. Молекулалық биология және генетика. Шымкент. 2008, 424 б.
3. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Н. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов, Москва: Наука, 2003, 544 с.
4. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М., Медицина, 2003.
5. Медицинская биология и генетика/ Кулешова Г.Т.2007.
Бақылау сұрақтары:
1. Адам генетикасын зерттеудің әдістері қандай?
2. Цитоплазмалық тұқым қуалау механизмдері мәні неде?
3. Генетикалық инженерия, гендік терапия, репарация процестерін қалай түсіндіруге болады?
4. Мутациялық өзгергіштік (гендік және хромосомалық аурулар)
5. Мутагенез және канцерогенез дегеніміз не?
6. Медико генетикалық кеңес берудің мақсаты неде?