А Влияние окружающей среды на работу генов. Примеры влияния.

Взаимодействие гена и окружающей среды — это процесс, в ходе которого на основе определённого генотипа и воздействия фактора среды проявляется фенотип. В узком смысле, в генетической эпидемиологии: взаимодействие гена и окружающей среды — сочетание двух факторов риска (генетического и средового), приводящее к резкому изменению фенотипа, отличающемуся от привычного. Представляет собой интерес как способ описания нелинейных изменений фенотипа, качественных скачков в переходе от нормального (здорового) фенотипа к патологическому, которые невозможно объяснить простым сложением действия генетического фактора (варианта гена) и действием среды в отсутствии этого фактора.

Понятие взаимодействия генов и окружающей среды сопутствует определению наследуемости для описания вклада генетической изменчивости и изменчивости факторов среды в развитие фенотипа. При этом, в самом определении наследуемости предполагается, что взаимодейстие между этими факторами отсутствует, то есть дисперсией, связанной с взаимодействием гена и окружающей среды, можно пренебречь. Однако, не все фенотипические признаки могут моделироваться только на основе идентификации генотипического варианта и уровня воздействия среды, без учёта взаимодействия генов со средой.

Методологически существует несколько подходов в определении и измерении взаимодействия с использованием аддитивных и мультипликативных моделей. При использовании аддитивной модели расчитывается сравнительный риск развития фенотипа от независимого действия каждого из двух факторов и риск при одновременном действии этих факторов. В случае экспериментального подтверждения более высокого или более низкого риска в сравнении с суммой отдельных рисков может констатироваться взаимодействие. Таким образом, взаимодействие получает возможную интерпретацию, иногда также определяемую как синергическое воздействие. Использование мультипликативной модели может предполагать использование взаимодействия как отдельного параметра с расчётом вероятности и величины коэффициента взаимодействия в регрессионном анализе. Наличие статистической достоверности и отличие коэффициента от нуля указывает на взаимодействие между параметрами модели. Прямая интерпретация такого взаимодействия не представляется возможной. Оба способа оценки взаимодействия не предполагают непосредственного механического воздействия одного фактора на другой, а скорее — связь в метаболизме через цепочку воздействий внешних и генетических факторов.

В медицине описано несколько примеров взаимодействия между генами и факторами среды, в частности — эффект взаимодействия между генетическими вариантами в HLA и курением в развитии аутоиммунных заболеваний. Так, при исследовании популяции больных ревматоидным артритом было выявлено, что у курильщиков с определенным аллелем гена HLA-DRB1 риск возникновения серопозитивного заболевания во много раз выше, чем у некурящих или у курильщиков без этого аллеля. Наличие взаимодействия между генами и факторами среды помогает объяснить относительно низкий эффект генетических вариантов как факторов риска комплексных заболеваний человека: исследования генетических факторов без учета воздействия среды не учитывают синергический эффект и не описывают взаимодействие.

 

Примеры влияния: Болезни «цивилизации»

Раньше

· Тропики – диета без холестерина и соли

· Частота аллелей, способствующих накоплению холестерина и соли = 0,40 В Европе = 0,05-0,15%

Сейчас

Современное питание - фактор риска диабета, атеросклероза,гипертонии или избыточного веса

1. Непереносимость лактозы (гиполакатазия) - термин для описания патологических состояний, вызванных снижением уровня лактазы — фермента, необходимого для правильного переваривания лактозы.

Разная активность лактазы у взрослых - не мутации гена, кодрующего этот фермент, а изменения в экспрессии гена, что может меняться даже в ходе жизни отдельных людей.

Переносимость молока появилась с распространением гена толерантности к лактозе. Известно, что данный ген возник в Северной Европе около 5000 лет до н. э., где в настоящее время имеет наивысшую частоту. Хорошая переносимость молочного сахара дала носителям этого гена преимущества в борьбе за выживание и позволила широко распространиться.

2. Серповидноклеточная анемия и малярия.

Cерповидноклеточная анемия – смертельная болезнь крови. Ею болеют гомозиготы по мутации в гене гемоглобина. Распространена болезнь в тропическом поясе (в Азии больше –талассемия). Оказалось, что мутация выгодна для гетерозигот, потому что от анемии они не умирают, зато малярийный плазмодий в их эритроцитах размножается гораздо хуже.

3. Вирус иммунодефицита. ВИЧ проникает в клетку, связываясь с рецептором. Есть люди, у которых этот рецептор отсутствует. Называется этот рецептор - хемокиновый рецептор ССR5. Найдена мутация в кодирующем его гене, делеция 32 нуклеотидов, (мутантный аллель называется CCR5delta32) которая прерывает синтез белка.

Частота мутантного гена CCR5-Δ32 (делеция 32-х нуклеотидов), кодирующего белок-рецептор ВИЧ, который увеличивает продолжительность жизни у людей инфициро-ванных ВИЧ (гомозиготных по мутантному аллелю). Чаще такая гомозигота встреча-ется в Европе (у 5% населения) что связывают с бубонной чумой в средние века (му-тация повышала также устойчивость к бацилле чумы). У африканцев больше распро-странены другие мутации, обусловливающие их устойчивость к ВИЧ.