Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины

 

В настоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%. Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет, растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности. По данным ученых, в развитых странах генные мутации обусловливают: 80% умственной отсталости, 70% врожденной слепоты, 50% врожденной глухоты, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 20-30% младенческой смертности.

Сведения, накопленные о генах человека, позволяют выделить группы по функциям их продуктов: 1) ферменты; 2) модуляторы функций протеинов; 3) рецепторы; 4) белки внутриклеточного матрикса; 5) подобные структуры внеклеточного матрикса; 6) трансмембранные переносчики; 7) протеины мембранных каналов; 8) гормоны; 9) экстраклеточные переносчики; 10) иммуноглобулины; 11) факторы, регулирующие транскрипцию. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием. Наибольшее

число составляют транскриптоны, кодирующие энзимы (больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше.

Среди факторов провоцирующих повреждение в генетическом материале, можно выделить:

1) физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);

2) химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители, цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);

3) биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).

Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать возникновение дефектов в разных генах, локализованных в митохондриальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.

По влиянию на организм среди генных мутаций выделяют:

1) летальные – провоцируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;

2) полулетальные – снижает жизнеспособность индивидуума, обусловливая раннюю смерть;

3) нейтральные – существенно не влияют на продолжительность жизни;

4) благоприятные – обеспечивает организму новые полезные свойства;

По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фраг-мента ДНК; инверсии – поворот на 180° участка ДНК разме-рами от двух нуклео-тидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга – ошибки в вычлене-нии. Множественность метаболических путей, функций белков в организме интронов, некоторая ограничен-ность наших представ-лений о них затруд-няют разработку обос-нованных классифика-ций и номенклатуры ДНК. В зависимости

от протяженности ее повреждений разли-чают генные, хромо-сомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследу-ются. Дефекты генов могут быть одиноч-ные (моногенные) или множественные (поли-генные), для которых характерна наслед-ственная предраспо-ложенность (атеро-склероз, сахарный диабет, гипертоничес-кая болезнь, варианты злокачественных но-вообразований). Отли-чительными особен-ностями точечных мо-ногенных мутаций являются: 1) они при-водят к изменениям генетической инфор-мации; 2) могут передаваться от поколения к поколению (наследственные болезни). Их частота варьирует в широком диапозоне (табл.1).

 

Таблица 1

Частота некоторых генных болезней

Заболевание	Частота
Синдром Мартина-Белла	0,5 : 1000
Муковисцидоз	1 : 2000
Миодистрофия Дюшенна	1 : 3000-3500 ( у мужчин)
Синдром Марфана	1 : 5000
Адреногенитальный синдром	1 : 10000
Нейрофиброматоз Реклингаузена	1 : 3000-5000
Синдром Элерса-Данло	1 : 5000
Фенилкетонурия	1 : 10000
Гемофилия А	1 : 10000
Недостаточность a-антитрипсина	1 : 3000-20000
Синдром Луи-Барр	1 : 30000-50000
Галактоземия	1 : 35000-50000
Альбинизм	1 : 40000
Недостаточность глюкозо-6-фосфат ДГ	1 : 4-20 ( у мужчин некоторых популяций)
Алкаптонурия	1 : 100000
Гомоцистинурия	1 : 150000

 

Несмотря на описание многочисленных подобных патологий, до сих пор отсутствуют обоснованно разработанные их номенклатура и классификация. Первые из открытых наследственных болезней называли по имени или авторов (синдром Жильбера), или больного (синдром Хартнупа), или по основному симптому (альбинизм, синдром ²голубых пеленок²). Когда научились регистрировать основные звенья патогенеза, то появились следующие термины: если обнаруживалось увеличение концентрации ключевого вещества в крови, то к его названию добавляли –емия (галактоземия), если в моче –урия (фруктозурия, фенилкетонурия). Когда основным биохимическим признаком служит накопление соединения в клетках, то в его термине появляется суффикс –оз (тирозиноз, холестериноз, ганглиозидоз). В последние годы стали указывать точное место повреждения – недостаточность аденозиндезаминазы, непереносимость дисахаридаз, недостаточность глюкозо-6-фосфат ДГ.

Как известно из менделевской генетики, разные аллели могут проявляться в следующих вариантах: доминантном, рецессивном, кодоминантном. Чаще регистрируется первых два вида. Отсюда, в зависимости от генетического принципа классификации (типа наследования) выделяют несколько групп моногенных болезней.

Аутосомно-доминантные – дефектный ген расположен в одной из 22 пар аутосом, для недуга недостаточно унаследовать мутагенный аллель одного из родителей (нейрофиброматоз Реклингаузена, гемохроматоз, ахондроплазия, семейная гиперхолестеринемия, синдромы Марфана, Элерса-Дидло и др.). Для большинства подобных повреждений характерна такая клиника, которая не наносит серьезного ущерба здоровью человека и часто не влияет на его способность иметь потомство (Рис. 4).

 

 

Рис. 4. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования болезни

(синдром Марфана).

 

Характерными признаками данного типа являются:

- заболевание передается из поколения в поколение регулярно без пропусков (в родословной прослеживается по вертикали);

- риск рождения больного ребенка (при наличии патологии у одного из родителей) составляет 50%;

- здоровые индивиды имеют здоровых потомков;

- у больного ребенка обязательно болен хотя бы один из родителей;

- от двух больных родителей могут рождаться гомозиготы; болезнь у таких детей протекает тяжелее, чем у гетерозигот;

- оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Аутосомно-рецессивные проявляются только у гомозигот. Известно более 1600 подобных болезней (галактоземия, муковисцидоз, болезнь Тей-Сакса, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром и др.).

Наиболее типичные признаки (рис. 5):

- родители больного здоровы, но аналогичное заболевание регистрируется у родственников (передается в родословной по горизонтали) (в одном поколении);

- если больны оба родителя, то все дети будут поражены;

- у больного родителя рождаются здоровые дети;

- мальчики и девочки заболевают одинаково часто;

- риск рождения больного ребенка составляет 25% (соотношение больных и здоровых 1:4);

- кровнородственные браки увеличивают вероятность рождения больных в семье.

Рис. 5. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования болезни

(синдром Тея-Сакса).

Х-сцепленные рецессивные – в своей основе имеют дефект гена, локализованного в половой Х-хромосоме (синдром Леша-Найхана, недостаточность глюкозо-6-фосфатДГ, синдром Барта). Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, т.е. фенотипически здорова; страдают только мужчины.

Ключевые компоненты данного типа (рис. 6):

- заболевание развивается у мужчин по материнской линии;

- у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери;

- сыновья никогда не наследуют недуг отца;

- у больного отца все дочери здоровы, но являются гетерозиготными

носителями мутантного гена;

 

 

Рис. 6. Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования болезни

(витамин Д-резистентный рахит). Обозначения те же, что и к рис.4.

 

- если женщина – гетерозиготный носитель, то половина ее сыновей больны, все дочери здоровы, причем половина из них гетерозиготы.

Х-сцепленные доминантные обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготой, а мужчина - гомозигота.

Признаками, характерными для подобной патологии, являются (рис.4):

- поражаются и мужчины, и женщины, но последних два раза больше;

- у больного обязательно страдает один из родителей;

- у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

- у больной матери равновероятно рождение больных и дочерей, и сыновей;

- у здоровых родителей все дети здоровы;

- в среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины.

У-сцепленный тип наследования. Длительное время полагали, что У-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в этой структуре ряд генов, отвечающих за сперматогенез, контролирующих рост тела, конечностей, зубов, определяющих оволосенение ушной раковины. Дефектный признак передается всем мальчикам. Естественно, все патологические мутации, затрагивающие сперматонгенез наследоваться не могут, т.к. индивиды стерильны.

Среди описанных мутантных генов на аутосомно-доминантный характер наследования приходится 2/3, около 25% - на аутосомно-рецессивный, 6% дефектных транскриптонов локализованы в Х-хромосоме, 0,8% в У-хромосоме. Выявлено 59 поврежденных генов в митохондриальной ДНК (митохондриальный тип наследования).

Клинический принцип классификации генных болезней основывается на поражение той или иной системы либо органа. Согласно его положениям выделяют генные болезни соединительной ткани (мукополисахаридозы, болезнь Марфана и др.), ЖКТ (непереносимость дисахаридов, гиповитаминоз В₁₂ из-за нарушения всасывания витамина и др.), почек (витамин-Д-резистентный рахит, цистинурия и др.), печени (синдромы Криглера-Найяра, Жильбера и др.) или клеток крови: эритроцитов (недостаточность глюкозо-6-фосфатДГ), лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы). Сюда же можно отчасти тезаурисмозы (болезни накопления различных веществ в органоидах клеток).

В связи с нарушением активности лизосомальных ферментов (лизосомные болезни) в клетках или межклеточном веществе накапливаются недеградированные биополимеры: гликозаминогликаны (мукополисахаридозы); а если подобное повреждение локализуется в гепатоцитах или миоцитах, где подавляется активность энзимов, разрушающих гликоген, развиваются гликогенозы.

Другие внутриклеточные структуры – пероксисомы – также могут являться точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях возникают так называемые пероксисомные болезни. Описано около 20 нозологических форм. Клинически они проявляются в виде множественных врожденных пороков развития (катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Различают три типа подобных патологий: 1) генерализованные с измененным числом пероксисом (синдром Целлвегера, церебро-гепаторенальный синдром); 2) с неизмененным числом органоидов и повреждением единстввенной биохимической функции (болезнь Рефсума – накопление фитановой кислоты из-за недостаточности синтеза плазмалогенов в пероксисомах клеток разных органов). Мембраны как структуры клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Например, отсутствие на поверхности плазмолеммы, специфических рецепторов, связывающих липопротеиды низкой плотности, приводят к семейной гиперхолестеринемии, одна из форм витамин-Д-резистентного рахита обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекальцеферола.

Однако более часто используется классификация, учитывающая характер повреждений первичного звена в метаболизме. По такому принципу различают:

- болезни обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гистидинемия, фенилкетонурия идр.);

- болезни обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, фруктозурия и др.);

- болезни обмена липидов (ганглиозиды, цереброзиды, сульфатидозы, наследственная гиперхолестериемия и др.);

- болезни обмена пуринов и пиримидинов (синдром Леша-Найхана, недостаточность аденозиндезаминазы оротацидурия и др.);

-болезни обмена порфиринов (порфирии);

- болезни обмена билирубина (синдромы Криглера-Найяра, Ротора, Жильбера и др.);

- болезни метаболизма витаминов (витамин-Д-резистентный рахит, пеллагрические поражения при дефиците витамина В₆ и др.);

- болезни минерального обмена (синдром Менкеса, болезнь Вильсона-Коновалова и др.);

- болезни компонентов крови: форменных элементов (гемоглобинозы, талассемии и др.) или белков плазмы (анальбуминемия).

В последние годы среди причин наследственных болезней стали указывать изменения в структуре гена. Как известно, мицеллы ДНК обладают способностью к устранению повреждений нуклеотидной последовательности (репарации). С помощью нуклеаз измененные фрагменты вычленяются (рестрикция), затем соответствующая полимераза достраивает участок цепи, а ДНК-лигаза связывает его с основной нитью. Но появились факты, свидетельствующие о том, что нарушения процессов восстановления участков ДНК в клетках человека могут быть причиной возникновения ряда заболеваний, приводящих к тяжелой инвалидности или гибели. Появился даже термин «болезни репарации». Среди них выделяют три группы:

1) три формы пигментной ксеродермии; у носителей этой патологии под действием обычного солнечного света возникают сначала красные пятна, которые постепенно переходят в незарастающие коросты, часто трансформирующиеся в раковые опухоли. В 1968 году Д. Кливер нашел причину этой коварной болезни – дефекты разных репарирующих систем;

2) синдром ломкости хромосом, или синдромы спонтанной хромосомной нестабильности:

а) синдром Блума, характеризующаяся светобоязнью, повышенной чувствительности кожи к УФО;

б) синдром Луи-Барр проявляется нарушением походки, телеангиоэктазиями (локальным и чрезмерным расширением капилляров и мелких сосудов);

в) анемии Фанкони характерен низкий рост, микроцефалия, деформация скелета, глухота, панцитопения, лейкопения, эритроцитопения, также признаки малокровия: одышка, слабость, бледность, тахикардия;

3) болезни преждевременного старения (прогерии): а) синдром Вернера начинается в подростковом возрасте эндокринными нарушениями (сахарным диабетом, гипогонадизмом), присоединяются трофические язвы, склеродермия, для больных характерны маленькие стопы, кисти, старческий вид; к 2005 году диагностицировано 180 случаев. Причина дефекта гена, кодирующего белок, который участвует в процессе репарации ДНК. Первые симптомы появляются на 2-3 годах жизни в виде повышения фоточувствительности кожи, позднее присоединяется отставание в росте (карликовость), массе тела, нарушения походки, возникают контрактуры в суставах, не пропорционально увеличиваются уши, конечности, стопы, кисти, снижается интеллект, развивается преждевременное старение. Смерть наступает в 20-30 лет от осложнений атеросклероза (гиперхолестеринемии, накопление ЛПНП).

В диагностике подобных заболеваний выясняют способность лимфоцитов к репарации или их чувствительность к действию физических мутагенов (УФО, g-лучей). Полученные результаты приобретают выраженную актуальность для таких больных, т.к. для них особенно опасны экологически вредные воздействия, неадекватное питание с дефицитом витаминов А, Е, С, обусловливающим недостаточность антиоксидантной защиты. Все это необходимо учитывать при проведении диагностических и лечебных мероприятий (жесткое дозирование рентгеновского облучения, физио- и химиотерапии) лицам, страдающими болезнями репарации.