Общая характеристика и классификация

Суспензии (от лат. suspensio — подвешивание) — жидкая ле­карственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Размер частиц в суспензиях составляет 0, 1—50 (иногда до 100) мкм. Они видимы в оптический микроскоп, могут быть различимы невоо­руженным глазом, практически не участвуют в броуновском дви­жении и диффузии. Суспензии — микрогетерогенные дисперсные непрозрачные системы, мутные в проходящем и отраженном све­те, не устойчивы; при хранении наблюдается седиментация час­тиц (выделение осадка).

Устойчивость суспензий зависит от многих факторов: формы частиц, их моно- или полидисперсности, размера, величины сво­бодной поверхностной энергии (энергии Гиббса); вязкости сре­ды; соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды; наличия адсорбционного слоя ПАВ и плотности электри­ческого заряда на поверхности частиц, их потенциала (потенциал Штерна); величины межфазного натяжения, степени сродства частиц дисперсной фазы к дисперсионной среде. Для обеспечения высокой эффективности препаратов лекарственная форма «су­спензии» должна обладать высокой агрегативной и кинетической устойчивостью и низкой скоростью седиментации.

Агрегативная устойчивость (способность противостоять укруп­нению частиц и образованию агрегатов) зависит от плотности, поверхностного электрического заряда частиц, потенциала, тол­щины двойного электрического слоя, интенсивности взаимодей­ствия частиц со средой (лиофильность) суспензий.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость — способность системы противостоять оседанию частиц, сохранять равномерное распределение частиц по всему объему или массе суспензии зави­сит от размера частиц, соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, вязкости дисперсионной среды. Она мо­жет быть с определенной степенью приближения* охарактеризо-

* Закон Стокса применим для монодисперсных систем с частицами сфери­ческой формы.

вана скоростью седиментации (V, кг/(Па с³)), описанной зако­ном Стокса, математическое выражение которого имеет следую­щий вид:

где r— радиус частиц, м; (р1 - р₂) — разность плотности дисперс­ной фазы и дисперсионной среды, кг/м³; g— ускорение свобод­ного падения, м/с²; — вязкость среды, Па с.

Скорость седиментации (или всплывания) в соответствии с законом Стокса зависит от ряда факторов, она прямо пропорци­ональна квадрату размера частиц, разности плотностей дисперс­ной фазы и дисперсионной среды и обратно пропорциональна вязкости. На практике часто используют понятие гидравлической крупности суспензии (ГКС), характеризующее скорость оседания частиц (мм/с) в неподвижной жидкой среде. В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать (р1 > р₂) или всплы­вать (р1 < р₂), или находиться во взвешенном состоянии (р1 = р₂). Подбор среды, близкой по плотности к дисперсной фазе, добав­ление веществ, повышающих вязкость (сиропы, глицерин и др. ), имеют значение при разработке новых лекарственных препаратов. В аптеке технолог работает с определенной прописью, состав ко­торой он не имеет права произвольно менять. Частицы должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме.

Чтобы повысить устойчивость суспензии, изготавливаемой в аптеке, провизор-технолог (или фармацевт) должен уменьшить размер частиц и в некоторых затруднительных случаях изменить последовательность добавления ингредиентов, чтобы достичь оп­тимальных условий образования суспензии. Однако малый размер частиц обусловливает их большую удельную поверхность, что при­водит к увеличению свободной поверхностной энергии (энергии Гиббса). Изменение свободной поверхностной энергии АG, Нм, выражается формулой:

где AS— изменение площади поверхности разрыва (раздела фаз), м²; а — межфазное натяжение, Н/м.

Увеличение свободной поверхности при измельчении ведет к увеличению энергии Гиббса, которая, стремясь к минимуму, бу­дет способствовать обратной агрегации частиц. Чтобы сохранить высокую дисперсность суспензии, нужно добиться того, чтобы уменьшение энергии Гиббса не происходило за счет уменьшения удельной поверхности (т. е. за счет агрегации, укрупнения, час­тиц). Этого достигают путем снижения величины межфазного на­тяжения (добавления ПАВ, сольватации и др. ).

Установлено, что при размерах частиц в пределах 1 — 10 мкм (при условии низких значений удельной межфазной энергии) их оседание может длиться не только десятками минут, но даже ча­сами.

Потеря суспензией агрегативиой устойчивости с образованием рыхлых хлопьевидных агрегатов (флокул) из мелких частиц дис­персной фазы вследствие сцепления частиц при их соударении называется флокуляцией (коагуляцией). Это явление может быть результатом броуновского движения, седиментации частиц (или их всплывания), механического воздействия на систему (переме­шивания, вибрации и др. ), воздействия электрического или маг­нитного полей; жесткого ионизирующего излучения; теплового воздействия, введения в систему электролитов (флокулянтов). Осадки, образованные из коагулированных суспензий, — рых­лые, имеют большой седиментациопный объем, активны и могут увлекать с собой малорастворимые вещества, содержащиеся в препарате в разбавленных растворах, что повлечет за собой умень­шение или потерю фармакологической активности. Плохое сма­чивание поверхности твердой фазы содействует прилипанию пу­зырьков воздуха, и хлопья всплывают на поверхность воды. Встря­хивание может привести к усилению флокуляциb, что следует учитывать при изготовлении суспензии.

Образующиеся осадки могут быть различной структуры -- плот­ные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподоб-ные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют спою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, происходит образование конденсата — необратимый процесс.

Процесс, обратный коагуляции, — распад агрегатов до пер­вичных частиц называется пептизацией. Такие суспензии легко ресуспендируются.

Провизору-технологу следует предвидеть образование суспен­зии при изготовлении препарата. Лекарственная форма «суспен­зия» будет получена при следующих условиях:

нерастворимости лекарственного вещества в дисперсионной среде, указанной в прописи (например, суспензии цинка оксида, стрептоцида, висмута нитрата основного, серы и др. );

превышении предела растворимости лекарственного вещества в данной дисперсионной среде (6% кислоты борной, 0, 04% ри­бофлавина в воде и др. );

в результате снижения растворимости вещества под влиянием избыточного количества одноименного иона (папаверина гидро­хлорид выпадает в осадок при содержании в растворе избытка ионов хлора);

в результате высаливающего, коагулирующего действия силь­ных электролитов (кальция хлорида — на экстрактивные веще­ства настоев, настоек, экстрактов);

вследствие химического взаимодействия лекарственных веществ;

в результате ухудшения условий растворения при смешивании двух или нескольких растворителей, отличающихся растворяю­щей способностью (например, при добавлении к водному раство­ру спирта камфорного, настоек, экстрактов и других жидкостей, содержащих этанол и т. п. ).

К положительным свойствам лекарственной формы «суспен­зия» следует отнести более высокую, чем в таблетках и порошках, дисперсность твердых веществ; более быстрое (по сравнению с таблетками и порошками) проявление фармакологического дей­ствия (при размере частиц менее 10 мкм); выраженное пролонги­рованное действие по сравнению с растворами; большее удобство применения суспензий, чем таблеток и порошков, поэтому их чаще применяют в педиатрии (например, суспензии ампицилли­на, тетрациклина и др. ).

По применению различают суспензии: для внутреннего, наруж­ного (в том числе капли глазные), инъекционного (внутримы­шечного) применения.

По характеру отпуска из аптеки суспензии могут быть гото­выми к применению, а также в виде гранулированных или лио-филизированых порошков, к которым перед применением при­бавляют воду очищенную или для инъекций, или другую подхо­дящую жидкость, количество которой должно быть указано в рецепте.

По характеру частиц дисперсной фазы различают суспензии гид­рофильных и гидрофобных веществ.

Г и д р о ф и л ь н ы е вещества хорошо смачиваются водой, краевой угол смачивания меньше 45°; полное смачивание имеет место тогда, когда капля жидкости полностью растекается в тон­кую пленку по поверхности твердого вещества. К гидрофильным веществам относят висмута нитрат основной, цинка оксид, крах­мал, магния оксид, магния карбонат, кальция карбонат, кальция глицерофосфат, глину белую.

Н е ре з ко г и д рофоб и ы е вещества — промежуточная группа (краевой угол смачивания водой менее 90°, но более 45°). К таким веществам относят: тальк — краевой угол смачивания 69°, сера — 78°, сульфомонометоксин ~81, сульфодиметоксин -83° и др. К нерезкогидрофобным веществам относятся также тер-пингидрат, фенилсалицилат, этазол, фталазол, стрептоцид, суль­фадимезин и другие малорастворимые сульфаниламиды.

Гидрофобные вещества не смачиваются водой (крае­вой угол смачивания водой менее 180°, но более 90°), например парафин — 106°. К гидрофобным веществам относят ментол, ти­мол, камфору.

В качестве вспомогательных веществ согласно ГФ разрешено использование веществ, повышающих вязкость дисперсионной

среды, поверхностно-активных, буферных веществ, корригентов, консервантов, антиоксидантов, красителей и других, разрешен­ных к медицинскому применению. Количества вспомогательных веществ в стандартных прописях указаны в соответствующих част­ных статьях, в нестандартных прописях — в рецепте, выписанном врачом. В качестве стабилизаторов в аптеках применяют желатозу, камеди. Могут быть использованы также растворы полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (МЦ 1, 0 — 2, 0 г 5% раствора на 1, 0 г вещества, Na-КМЦ); полисахариды, полученные метода­ми биотехнологии (ксантан, родэксман, аубазидан); бентонит; глицерам; твины (0, 1—0, 2 г на 1, 0 г вещества), спены; молоко сухое, яичный порошок и др. Часто при стабилизации суспензий ВМВ комбинируют с ПАВ (например, гели МЦ, ПВС — с твина-ми и т. п. ).

Водные суспензии гидрофильных веществ изготавливают в ап­теке, как правило, без стабилизатора. Агрегативная и седимента-ционная устойчивость могут быть обеспечены путем соблюдения соответствующих технологических приемов: измельчения несколь­ких твердых веществ по правилам изготовления порошков, при­менения расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования (1/₂ массы измельчаемого вещества — правило Дерягина), применения приема дробного фракционирования (взмучивания) и др.

Присутствие в составе препарата вязких жидкостей также за­медляет скорость седиментации. При незначительных различиях плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды скорость се­диментации также замедляется (согласно закону Стокса).

Для веществ, не смачивающихся или ограниченно смачиваю­щихся дисперсионной средой, необходима лиофилизация (в слу­чае водных суспензий — гидрофилизация) поверхности частиц твердого тела, что достигается путем добавления стабилизатора (ПАВ). Суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удает­ся получить без добавления стабилизаторов благодаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококон­центрированных суспензиях с такими гидрофильными вещества­ми, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофилизации поверхности частиц глицерином.