ДЕГРАДАЦИЯ БЕЛКОВ

В клетках постоянно происходит не только синтез белков, но и их распад.

а) Какой в этом смысл?

Ответ на этот вопрос достаточно очевиден.

Во-первых, белки, как и ДНК. подвергаются «старению» так или иначе модифицируются под действием свободных ради­калов, излучения, тепловых флуктуации и т. д. .В случае белков легче заменить «старую», поврежденную молекулу на новую.

Во-вторых, содержание тех или иных белков в клетке или внеклеточной среде не всег­да должно быть постоянным. В процессе адаптации к меняющимся условиям жизнедеятельности нередко возникает необходимость в изменении концентрации определенных белков – повышении или снижении. Это осуществляется, как правило, пу- тем соответствующего изменения скорости их синтеза. Но, что­бы последнее эффективно сказывалось на концентрации, должен постоянно происходить распад белковых молекул.

б) В то же время белки значительно различаются по средней продолжительности жизни своих молекул. Наиболее короткоживущими являются регуляторные белки.

Структурные белки (например мышечные) имеют гораздо большую продолжительность жизни. Но и они периодически обновляются.

в) Многие белки разрушаются в тех же клетках, где и синтезируются. Это большинство внутриклеточных белков.

Но есть и такие белки, которые образуются в одних, а разрушаются в других клетках. В основном, это внеклеточные белки (соединительной ткани, плазмы крови и т. д.). Однако сюда относятся и некоторые внутриклеточные белки, например гемоглобин. Его синтез происходит в клетках эритроидного ряда(предшественниках эритроцитов), а распад — в макрофагах селезенки, захватывающих «старые» эритроциты.

г) Как бы ни были пространственно разделены синтез и распад белка, содержание последнего является постоянным{стационарные), если скорости синтеза и распада совпадают.

Так, постоянство содержания гемоглобина в крови обеспечивается тем, что ежесуточно и образуется (в красном костном мозгу), и разрушается (в селезенке) примерно 6,25 г этого белка.

Как мы уже сказали, чаще всего количество белка меняет­ся в результате изменения скорости его образовании в результа­те тех или иных регуляторных воздействий.

Но не надо думать, что при этом не меняется и скорость распадa. Обычно последняя прямо пропорциональна текущей концентрации белка. Поэтому, например, при повышении скорости синтеза постепенное накопление белка ведет к «автоматическо­му» росту и скорости распада. Так что в итоге эти скорости вновь сравниваются и достигается новое стационарное состояние — но на более высоких уровнях концентрации белка и скоростей его обмена. Причем количество белка увеличится ровно во столько pаз, во сколько возросла скорость синтеза (а затем и распада).

д) Как и в каких структурах разрушаются белки? В этом отношении еще много неясного.

Однако известно, что у эукариот распад короткоживущих белков (например, того же белка р53) является убиквитин-зависимым. Убиквитин (Убн) — небольшой белок (76 аминокислот­ных остатков), который связывается с данными белками и тем самым как бы «метит» их.

Для присоединения Убн к белку-мишени требуются три момента:

Убн-активирующий фермент (Е1), формирующий по С-концу Убн тиоэфирную связь;

Убн- конъюгирующий фермент (Е2), принимающий Убн на себя. Таких ферментов — целое семейство;

Убн- лигаза (E3), переносящая Убн с Е2 на белок; она так­же представлена различными формами, специфичными в отношении тех или иных белков.

 

Связывание Убн осуществляется через остатки лизина белка, причем с одной молекулой белка соединяется сразу много молекул Убн. Это происходит по следующим причинам:

- во-первых, в белке может быть несколько остатков лизина

- во-вторых, последующие молекулы Убн, видимо, могут присоединяться к предыдущим, образуя цепочки.

Помеченные таким образом белки затем быстро разруша­ются в специальных частицах — протеосомах. Это мультибелковые цилиндрические структуры, которые содержат многочисленные протеазы.

Вполне возможно, что для рассмотренной системы «безразлично», имеет ли какие-либо дефекты белок, с которым связывается Убн, или нет. Т. е. связывание Убн происходит с любой «попавшейся под руку» молекулой белка соответствующего вида. Такая «беспринципность» обеспечивает требуемый эффект — очень быстрый обмен молекул данного белка в клетке.

Другие белки - с большей продолжительностью жизни — разрушаются в лизосомах. Здесь уже может иметь значение функциональное состояние белка - точнее, состояние его структуры, «диагностируемое» шаперонами. Последние, видимо, участвуют в переносе «старых» белковых молекул в лизосомы.