Лекция №24.

Сильнодействующие диуретики.

( фуросемид, буфенокс, кислота этакриновая)

Влияют на толстый отдел восходящей петли Генли. Эти диуретики выводят 15 – 25% профильтровавшегося натрия. Выводят также электролиты – натрий, калий, магний, частично НСО₃(кроме этакриновой кислоты).

Механизм действия

В восходящей части петли Генли на апикальной мембране функционирует Na – K – 2Cl – насос.

1.сильнодействующие диуретики взаимодействуют с участком связывания для хлора на этом симпортере, что приводит к выключению этого насоса.

2.способствуют наработке простагландинов, что приводит к расширению почечной артерии, улучшая почечный кровоток

· усиление фильтрации в клубочках

· усиление кровотока в мозговом слое почек, то есть размывание корково-медуллярного градиента, что ведет к снижению осмотичности мозгового слоя, что, в конечном итоге, приводит к уменьшению реабсорбции воды в нисходящей части петли Генли и собирательных трубочках

3.блокаторы тиоловых ферментов, участвующих в энергообразовании( сукцинатдегидрогеназа), что приводит к снижению работы Na – K – АТФазы на базальной мембране

4.фуросемид и буфенокс – блокаторы карбоангидразы, что приводит к выделению натрия с гидрокарбонат – ионом.

Показания к применению

· неотложная терапия( острая и хроническая почечная недостаточность)

· при отравлениях – форсированный диурез

· купирование гипертонического криза( при внутривенном введении эффект наступает через 3 – 5 мин, а длится 2 – 3 часа). При применении внутрь эффект наступает через полчаса и длится 4 часа

· отек мозга любой этиологии

· отек легких любой этиологии

· глаукомный криз

· гипокальциемия – выводит много кальция

· передозировка бромом, йодом, фтором, так как эти галогены реабсорбируются в толстом отделе восходящей петли Генли

Все сильнодействующие диуретики – сильные органические кислоты, поэтому они не способны фильтроваться. Они секретируются в проксимальном отделе нефрона теми же механизмами, какими выводятся из организма эндогенные кислоты( мочевая кислота, гепарин).

То есть между этими диуретиками, мочевой кислотой и лекарствами – кислотами имеются конкурентные взаимоотношения и побочным эффектом является задержка мочевой кислоты с обострением подагры.

Побочные эффекты

1.гипохлоремический алкалоз( умеренный)

2.выведение всех ионов – гипонатриемия( тошнота, рвота), гипокалиемия( слабость, анорексия, нарушения сердечной деятельности, запоры), гипомагниемия и гипокальциемия( аритмии, нарушение свертывающей системы), что ведет еще и к сильной дегидратации( профузное мочеотделение)

3.ототоксическое действие особенно для фуросемида. Нельзя комбинировать с аминогликозидами

4.гиперурикемия – задержка уратов в организме

5.снижение толерантности к глюкозе( так как могут подавлять секрецию инсулина)

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики.

Действуют в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, расположенных в корковом слое.

Созданы изменением структуры диакарба.

Механизм действия

· блокируют симпорт Na – Cl на апикальной мембране

· слабое блокирующее действие на карбоангидразу

· нарушают утилизацию жирных кислот нефроцитами, что приводит к снижению энергообразования

· диуретики умеренной силы, реабсорбируют 5 – 10% от профильтровавшегося натрия

Отличия от сильнодействующих диуретиков

1. не влияют и даже ухудшают почечный кровоток

2. задерживают кальций – это связано с тем, что в этом отделе нефрона транспорт кальция контролируется гормонами

3. применяют курсом

Показания к применению

· лечение гипертонической болезни. При этом не только снижают ОЦК, но и изменяют чувствительность сосудистой стенки к сосудосуживающим агентам( норадреналин, адреналин, ангиотензин), за счет снижения содержания натрия в самой сосудистой стенке. Наиболее рационален для лечения гипертонической болезни – индопамид( обладает еще и свойствами антиагреганта)

· отеки непочечного происхождения( например, печеночные)

· остеопороз

· несахарный диабет и несахарное мочеизнурение

Побочные эффекты

· нарушение электролитного баланса( гипокали – магни - емия)

· гиперурикемия

· нарушение липидного обмена – повышение уровня холестерина в крови и атерогенных фракций липидов

· снижение толерантности к глюкозе

· гиперкальциемия – отложение кальция в мягких тканях

· слабость головокружение

· снижение потенции

· опасны в сочетании с сердечными гликозидами( выводят калий и задерживают кальций)

Тиазиды отличаются от тиазидоподобных длительностью действия. Самое длительное действие у оксодолина.

Калийсберегающие диуретики

Функционируют к конечном отделе дистальных извитых канальцев и в собирательных трубочках. Это слабые диуретики – выводят 3 – 5% профильтровавшегося натрия, но имеют большое значение, так как процессы, идущие в этих отделах нефрона, идут под контролем альдостерона и антидиуретического гормона.

Именно этот отдел нефрона обеспечивает гомеостаз калия.

В этих отделах реабсорбция отличается от всех остальных отделов, так как нет сопряженного транспорта анионов и катионов и отдельно идут процессы реабсорбции натрия и секреции калия. Секреция калия идет в главных клетках, а реабсорбция натрия и секреция протонов – во вставочных клетках.

Имеется 2 подгруппы калийсберегающих диуретиков:

1. антагонисты альдостерона – спиронолактон

2. блокаторы натриевых каналов – триамтерен, амилорид.

Спиронолактон является пролекарством: в организме он превращается в канренон, который является структурным аналогом альдостерона, поэтому проникает в нефроциты из базальной мембраны, связывается с цитозольными рецепторами, проникает в ядро и препятствует синтезу белков( тех, синтез которых индуцирует альдостерон - АИБ). АИБ формируют натриевый канал на апикальной мембране. Таким образом, натриевый канал не формируется, натрий задерживается в клетках, что приводит к его выведению. А натрий в свою очередь привлекает за собой воду.

Задержка натрия в просвете канальца повышает электроположительность содержимого мочи, и это приводит к нарушению секреции калия в просвет канальца, который в этом отделе нефрона секретируется по отдельным каналам.

Точно такие же процессы идут во вставочных клетках. Нарушается образование натриевых каналов во вставочных клетках под действием спиронолактона. Спиронолактон нарушает также обменную реабсорбцию иона натрия на протон, то есть выводит натрий и задерживает протон(Н).

Применение:

1.гипокалиемия в сочетании с другими диуретиками

2.при гиперальдостеронизме( первичном – гиперплазия коры надпочечников и вторичном – передозировка сердечными гликозидами)

3.для лечения гипертонической болезни в сочетании с тиазидовыми или сильнодействующими диуретиками

Особенности действия:

1. слабое мочегонное действие

2. метаболический ацидоз

3. не влияют на почечный кровоток

4. задержка калия

5. эффект наступает через 2 – 3 дня после начала терапии. Эффект зависит от функции коры надпочечников.

Побочные эффекты:

· гиперкалиемия, поэтому нельзя сочетать с ингибиторами ангиотензиноген – конвертирующего энзима

· не сочетать с диакарбом( так как вызывают оба метаболический ацидоз)

· гормональные расстройства – гинекомастия, импотенция( у мужчин), аменорея, огрубение голоса( у женщин)

Блокаторы натриевых каналов.

Чаще в сочетании с дихлотиазидом( например, триампур)

Механизм действия:

Блокируют натриевые каналы на апикальной мембране главных и вставочных клеток.

Отличие:

Действуют через 2 – 3 часа. Для проявления эффекта не нужна кора надпочечников.

Показания к применению:

1.гипокалиемия

2.отравление литием, так как литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны

Побочные эффекты

· гиперкалиемия и метаболический ацидоз

· задержка выделения мочевины, что приводит к азотемии

Триамтерен – птеридиновое основание – аналог фолиевой кислоты, то есть идет конкуренция за фолатредуктазу, что приводит к макроцитарной анемии при длительном применении.

Амилорид – выводится почками в неизменном виде( не назначать при патологии почек).

Триамтерен метаболизируется в печени.