ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Общая фармакология
Поляризация цитоплазматической мембраны зависит от работы калий-натриевого насосов, которые страдают при ишемии - аритмии.
Автоматизм
Частота может быть изменена при :
1) ускорение диастолической деполяризации
2) уменьшение порогового потенциала
3) изменение потенциала покоя
Механизм аритмии как объект фармакологического действия
а) изменение проведения импульса
б) изменения генерации импульса
в) сочетание а) и б)
Изменение нормального автоматизма. Появление эктопического очага.Ранняя или поздняя следовая деполяризация.Замедление быстрых ответов. Появление медленных ответов. Механизм re entry ( круг возбуждения - повторное сокращение - желудочковая тахикардия ).
Аритмогенным действием обладают :
Катехоламины, симпатомиметики, холинолитики, изменение кислотно-основного равновесия, некоторые общие анестетики (циклопропан ), ксантин, эуфиллин, тиреоидные гормоны, ишемия и воспаления сердца.
Классификация
1 Блокаторы натриевых каналов
группа А: умеренное угнетение фазы 0, замедление проведения импульса, ускорение реполяризации (Хинидин, Новокаинамид, дезоксипирамид)
группа В: минимальное угнетение 0 фазы и замедление деполяризации, уменьшение проведения (Лидокаин, Дофенин, Мексилетин)
группа С: выраженное угнетение 0 фазы, и замедление проведения (Пропафенон (Ритмонорм,Пропанорм))
2 Блокаторы бета-2 адренорецепторов (Обзидан)
3 Блокаторы калиевых каналов: Орнид, Амиодарон, Сотакол
4 Блокаторы кальциевых каналов: Верапамил, Дилтиазем.
Основные механизмы действия противоаритмических средств.
Двойные стрелки в схеме обозначают угнетающее действие.
Препараты группы А
Хинидин:
Отрицательное инотропное действие,на ЭКГ: увеличиваются QRST и QT.
Фармакокинетика препаратов группы А:
Период полувыведения = 6 часов, препарат через 4-10 часов разрушается. При индукции цитохрома Р450 (Рифампицин, барбитураты) происходит увеличение разрушения хинидина в печени.
Побочное действие:
1 Отрицательное инотропное действие
2 Сердечные блокады
3 Уменьшение артериального давления
4 Раздражение слизистой желудка
5 Нарушение зрения
Новокаинамид
Период полувыведения = 3 часа. Применяется при пароксизмальных аритмиях, побочно: уменьшение артериального давления, может быть обострение глаукомы. Курс лечения не более 3 месяцев, при более длительном - может быть иммунная патология по типу волчанки.
Дизопирамид_. отличается пролонгированным действием (период полувыведения = 6 часов)7
Аймалин_. входит в состав "Пульснорм"а, обладает симпатолитическим эффектом. Хинидинподобное действие, переносимость - лучше.
Этмозин_. - мягкий, хинидиноподобный, непродолжительный эффект.
Этацизин_. - более продолжительный эффект.
Существуют препараты:Беннекор, Тирациллин.
Препараты группы В
Лидокаин
Менее прочно связывается с натриевыми каналами, более селективен при желудочковых аритмиях (так как связывается с деполяризованными клетками, у которых потенциал действия в желудочках больше). Малая биодоступность, период полувыведения 1.5 - 2 часа. Вводится внутривенно. Применяется при желудочковых аритмиях, особенно при неотложных состояниях, в кардиохирургии, для лечения гликозидной интоксикации.
Мексилетин_. биодоступность до 90%.
Дифенин
Период полувыведения = 6-24 часов,в зависимости от дозы. Может подавлять метаболизм антикоагулянтных, психотропных препаратов.
Побочное действие препаратов группы В: уменьшение артериального давления
Изменение на ЭКГ: уменьшение интервала QT.
Препараты группы С
Амиодарон
Увеличение интервала PQ, на 100% связывается с белками плазмы. Период выведения = 20 дней, следовательно повышается риск передозировки и кумуляции - препарат относится к резервным.
Бретилий_. (Орнид)
Наиболее эффективен при желудочковых аритмиях.
Блокаторы кальциевых каналов
Нифедипин, Верапамил, Дилтиазем.
Верапамил
Увеличение интервалов РР и РQ. Более ориентирован на предсердные аритмии (возможно применение сердечных гликозидов, нитратов).
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (диуретики)
Основные показания
Показание
Цель
Критерии препарата
Отеки
Выведение избытка жидкости
Салуретики
Острая сердечная недостаточность
Гемодинамическая разгрузка
Салуретики (важна быстрота и сила действия)
Артериальная гипертензия
Устранение натрий-зависимых факторов патогенеза гипертонии
Салуретики (сохраняют активность при длительном при еме)
Острая почечая недостаточность
Промывка почек, удаление нефротоксинов
Высокий эффект, быстрое наступление эффекта
Отравления
Выведение токсинов
Местные нарушения гемодинамики (глаукома)
Дегидратация, оттягивание жидкости
Нефрон как мишень фармакодействия
1 Усиление клубочковой фильтрации (возможно, в основном на фоне снижения гемодинамики у пациента).
2 Нарушение канальцевой реабсорбции натрия и хлора
3 Антагонисты альдостерона
4 Антагонисты антидиуретического гормона
1 Осмотические диуретики
Нарушают концентрационную способность почек. Введение большой дозы неметаболизируемого вещества, которое плохо реабсорбируется и хорошо фильтруется. Вводится в кровь, что приводит к увеличению объема гиперосмотичной канальцевой мочи и увеличению скорости тока мочи -- увеличение потерь воды и электролитов.
Маннитол
Особенности : распространяется только по внеклеточному сектору. Вводить внутривенно, капельно.
Мочевина
Особенности : распространяется по всем секторам, попадая во внутриклеточный сектор приводит ко вторичной гипергидратации. Применяется внутривенно или внутрь.
Глицерин
Применяется внутрь.
Показания
Неотложные показания для предупреждения увеличения внутричерепного давления при инфарктах и инсультах, глаукома (особенно острая), предупреждение острой почечной недостаточности (в олигурической фазе), отравления (+ гемодиллюция).
Классификация
Химико-фармакологическая
Локализация
По силе действия
Производные ксантина
Клубочек
Умеренное,слабое
Осмотические диуретики
Проксимальные канальцы
Сильное
Ингибиторы карбоангидразы
Проксимальные канальцы
Слабое
Петлевые диуретики
Восходящая часть петли
Сильные
Ртуть-содержащие
Восходящая часть петли
Сильные
Тиазиды, тиазидоподобные
Начальный сегмент дистального канальца
Умеренное
Калий-сберегающие
Дистальный каналец, собирательные трубочки
Слабое
2 Петлевые диуретики
Фуросемид (лазикс), Буметадин (буфенокс),
Этакриновая кислота (урегид) ¦
Индокринон ¦ Производные этакриновой кислоты
Тикринафен ¦
Мишени
1 Натриевые каналы клетки
2 Сочетанный транспорт натрия,калия и 2-х ионов хлора.
3 Обмен натрия на катионы водорода
4 Транспорт натрия с хлором
Транспорт натрия
Трансцеллюлярный Парацеллюлярный
Фуросемид
Секретируется почками, ингибирует натриевый потенциал, приводит к увеличению потерь кальция и магния. Сосудорасширяющий эффект через 10-15 минут после введения до развития собственно диуретического действия.
Применение
Острая левожелудочковая недостаточность, гипертонический криз, отек легких, острая и хроническая почечная недостаточность, глаукома, острые отравления, отек мозга.
Побочные эффекты
Гипохлоремический алкалоз (ионы хлора замещается бикарбонат-ионами), гипокалиемия, гипонатриемия, ортостатические реакции, тромбоэмболические реакции, нарушение слуха, подагра, гипергликемия, раздражение слизистой (Этакриновая кислота).
3 Ртуть-содержащие диуретики
Новурит (органическое соединение ртути на базе теофиллина). Назначение через 1-2 недели, максимальное действие через 6-12 часов.
4 Тиазиды и тиазидоподобные
Дихлотиазид, Циклометиозид, Хлорталидон (Оксодолин), Хлопамид (Баринальдикс).
Мишень - транспорт натрия и хлора в начальном сегменте дистального канальца (электронейтральная помпа) -- электролитные потери (натрий, хлор, калий, протоны водорода), задержка выведения кальция (увеличивается его реабсорбция).
Показания
1 Отеки любого происхождения (нет толерантности)
2 Артериальная гипертензия
3 Глаукома, рецидивирующий нефролитиаз
Тиазиды вызывают :
1 Уменьшение объема циркулирующей крови
2 Уменьшение количества натрия в стенке сосудов --
а) уменьшение отека стенки сосуда -- уменьшение общего периферического сопротивления сосудов
б) уменьшение тонуса миоцитов -- уменьшение общего периферического сопротивления сосудов
Побочно
Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия, алкалоз, увеличение уровня холестерина и триглицеридов.
5 Ингибиторы карбоангидразы
Диакарб
Выведение нелетучих кислот с сохранением щелочного резерва, увеличение потерь натрия, гидрокарбоната, калия, сдвиг кислотности мочи в щелочную сторону, а плазмы в кислую - ацидоз. К Диакарбу возникает быстрая толерантность в течении 3-4 дней -- поэтому широко используется :
1 В офтальмологии для терапии глаукомы так как карбоангидраза увеличивает приток жидкости к глазному яблоку
2 Как антисекреторный препарат при гиперацидных состояниях желудочнокишечного тракта
6 Калий-сберегающие диуретики
1 Антагонисты альдостерона
Спиронолактон (действуют его метаболиты) - конкурентный антагонист альдостерона. Уменьшение выведения калия и водорода, увеличение выведения натрия и воды.
Применение
а) Гиперальдостеронизм
б) В сочетании с другими диуретики
2 Амилорид (блокатор натриевых каналов -- задержка калия),
Триамтерен
7 Производные ксантина
Теобромин, Теофиллин, Эуфиллин.
1 Кардиотонический эффект (увеличение сердечного выброса)
2 Расширение сосудов почек . 1 и 2 приводит к улучшению почечного кровотока --
а) увеличение фильтрации
б) уменьшение выработки ренина -- уменьшение выработки альдостерона -- уменьшение выработки натрия
Комбинированные: Модуретик = Гидрохлортиазид + Амилорид, Триампур = Гидрохлортиазид + Тиамтрен, Адельфан = Гидрохлортиазид + Резерпин + Дигидролазин, Эзидрекс
8 Фитодиуретики
Лист Толокнянки, плоды Можжевельника, трава Хвоща полевого, Василек, лист Брусники, березовые почки.
ПРЕПАРАТЫ ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ ДЫХАНИЯ
Механизмы бронхообструктивного синдрома:
1 Бронхоспазм
2 Отек слизистой бронхов в результате воспаления
3 Закупорка просвета мокротой:
а) мокроты слишком много - гиперкриния
б) мокрота повышенной вязкости - дискриния
Пути борьбы с бронхообструктивным синдромом
1 Устранение бронхоспазма
2 Уменьшение отека
3 Улучшение отхождения мокроты
Физиологические механизмы регуляции тонуса бронхов
1 Симпатическая вегетативная нервная система
2 Парасимпатическая вегетативная нервная система
Парасимпатическая
На всем протяжении бронхиального дерева расположены М-холинорецепторы. Рецептор связан с мембранным ферментом - гуанилатциклазой. Этот фермент катализирует реакцию превращения ГТФ в циклическую форму ГМФ. При активации рецептора происходит накопление цГМФ -- открываются кальциевые каналы. Внеклеточный кальций поступает внутрь клетки. Когда концентрация кальция в клетке достигает определенного значения связанный кальций выходит из депо (митохондрий, комплекса Гольджи). Общая концентрация кальция увеличивается, что приводит к более сильному сокращению -- тонус гладких мышц бронхов повышается -- бронхоспазм --> в качестве лечения можно использовать М-холинолитики.
Симпатическая
Эффект активации бета-1 адренорецепторов.
1 Сердце - увеличение:
Частоты сердечных сокращений, силы сокращений, тонуса сердечной мышцы, скорости атриовентрикулярной проводимости, возбудимости ---> кардиостимуляция.
2 Жировая ткань - липолиз
3 Почки (юкстагломерулярный аппарат) - высвобождение ренина
Эффект активации бета-2 адренорецепторов
1 Бронхи (преимущественное место расположения) - дилятация
2 Скелетная мускулатура - увеличение гликогенолиза
3 Периферические сосуды - расслабление
4 Ткань поджелудочной железы - увеличение высвобождения инсулина - уменьшение концентрации глюкозы в крови.
5 Кишечник - уменьшение тонуса и перистальтики
6 Матка - расслабление.
Расположение рецепторов приведено для демонстрации возможных побочных эффектов.
Бета-2 адренорецепторы связаны с мембранным ферментом аденилатциклазой, которая катализирует реакцию превращения АТФ в цАМФ. При накоплении определенной концентрации цАМФ кальциевые каналы закрываются - уменьшается концентрация кальция внутри клетки - кальций поступает в депо - тонус мышц уменьшается - происходит бронходилятация --> в качестве лечения можно использовать адреномиметики.
Один из наиболее характерных примеров бронхообструктивного синдрома - бронхиальная астма_.. Бронхиальная астма - неоднородное по механизму заболевание:
а) Атопический вариант ("истинная" бронхиальная астма) - бронхообструкция в ответ на встречу со строго специфичным аллергеном.
б) Инфекционнозависимая бронхиальная астма - нет четкой зависимости от аллергена, конкретный аллерген не выявляется.
В атопическом варианте при повторной встрече с антигеном происходит дегрануляция тучных клеток - высвобождается гистамин. Среди эффектов гистамина - бронхоконстрикция.
Существует 2 типа гистаминовых рецепторов. В данном случае рассматриваются гистаминовые рецепторы 1 типа, находящиеся в стенке бронхов. Механизм действия - аналогичен механизму действия М-холинорецепторов - логично было бы предположить, что можно применять гистаминоблокаторы, но гистаминоблокаторы не применяются. Гистаминоблокаторы являются ингибиторами конкурентного типа, а при бронхиальной астме гистамина выделяется настолько много, что он вытесняет гистаминоблокаторы из связи с рецептором.
Реальные механизмы борьбы с избыточным
количеством гистамина
1 Стабилизация мембран тучных клеток
2 Повышение устойчивости тучных клеток к дегранулирующим агентам.
Классификация
1 Бронхоспазмолитики
1.1 Нейротропные
1.1.1 Адреномиметики
1.1.2 М-холинолитики
1.2 Миотропные
2 Противовоспалительные средства
3 Отхаркивающие средства (средства, регулирующие выведение мокроты)
Дополнительные средства - противомикробные (только при наличии инфекции)
Адреномиметики
1 Альфа- и бета-адреномиметики (неселективные) Адреналина гидрохлорид, Эфедрина гидрохлорид, Дэфедрин
2 Бета-1 и бета-2 адреномиметики
Изадрин (Новодрин, Эуспиран), Орципреналина сульфат (Астмопент, Алупент)
3 Бета-2 адреномиметики (селективные)
а) средней продолжительности действия Фенотерол (Беротек), Салбутамол (Вентонил), Тербутолин, (Брикалин), Гексопреналин (Ипрадол).
б) длительного действия
Клембутерол (Контраспазмин), Салметирол (Серелент), Формотерол (Форадил).
Адреналин
Обладает сильной бронходилятирующей и антианафилактической активностью, дополнительно влияет на альфа-адренорецепторы сосудов - спазм - уменьшение отека.
Побочно:
1 Спазм периферических сосудов (влияние на альфа-адренорецепторы) - увеличение общего периферического сопротивления сосудов - увеличение артериального давления.
2 Эффекты кардиостимуляции (тахикардия, увеличение возбудимости сердца -- аритмии).
3 Расширение зрачка, мышечный тремор, гипергликемия, угнетение перистальтики.
По причине большого количества побочных эффектов для лечения бронхиальной астмы применяется только если нет других препаратов. Применяется для купирования приступов удушья: 0.3-0.5 мл подкожно. Начало действия через 3-5 минут, продолжительность действия около 2-х часов. Быстро развивается тахифилаксия (уменьшение эффекта от каждого последующего приема препарата).
Эфедрин
В таблетированной форме применяется для предупреждения приступов удушья, при введении подкожно или внутримышечно - для купирования их. В таблетированной форме начало действия через 40-60 минут, продолжительность действия 3-3.5 часа.Обладает меньшим, чем у адреналина сродством к альфа-адренорецепторам, поэтому вызывает меньшую гипергликемию и кардиостимуляцию. Проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает привыкание и пристрастие - "эфедронная токсикомания". Вследствие этого эффекта подлежит особому учету и, следовательно неудобен в применении.
Эфедрин входит в состав комбинированных препаратов:
Бронхолитин, Солутан, Теофедрин.
Изадрин_. - используется редко.
Орципреналина сульфат
В ингаляционной форме применяется для купирования приступов удушья. Начало действия через 40-50 секунд, продолжительность действия 1.5 часа. В таблетках применяется для предупреждения приступов. Начало действия через 5-10 минут, продолжительность действия 4 часа.
Существует такая лекарственная форма, как аэрозоли. В их состав входит репеллент - вещество, кипящее при низкой температуре и способствующее распылению препарата. Ингалирование производится на максимальном вдохе. При 1-й ингаляции достигается 60% от максимального эффекта, при 2-й ингаляции 80%, при 3-й и следующих ингаляциях эффект увеличивается примерно на 1% но резко увеличиваются побочные эффекты. Поэтому для средств средней продолжительности действия назначается около 8-ми доз в сутки, а для средств длительного действия 4-6 доз в сутки (1 доза - количество препарата, попадающее в организм больного за 1 ингаляцию). Препарат, применяемый ингаляционно в норме не всасывается, действует местно.
Побочное действие (при передозировке):
1 Синдром "рикошета" ("отдачи"): Сначала происходит тахифилаксическая реакция и препарат перестает действовать, потом действие препарата изменяется на противоположное (бронхоспазм).
2 Синдром "запирания легких" Происходит расширение не только бронхов, но и их сосудов, что приводит к пропотеванию жидкой части крови в альвеолы и мелкие бронхи. Трансудат скапливается и препятствует нормальному дыханию, а откашлять его нельзя - в альвеолах нет кашлевых рецепторов.
3 Всасывание - препарат начинает действовать на (-1 адренорецепторы сердца, что приводит к явлениям кардиостимуляции.
Фенотирол и Сальбутамол
Применяются в ингаляционной форме для предупреждения и купирования приступов удушья. Начало действия через 2-3 минуты, продолжительность действия для Фенотирола 8 часов, для Салбутамола 6 часов.
Ингаляционные М-холинолитики
Атропин, экстракт Красавки и другие неингаляционные М-холиноблокаторы не применяются, так как они угнетают бронхомоторную функцию легких и способствуют сгущению мокроты - следовательно не применяются.
Ингаляцуионные: Ипратропиума бромид, Тровентол.
Механизм действия:
1 Блок М-холинорецепторов на всем протяжении респираторного тракта.
2 Уменьшение синтеза цГМФ и содержания внутриклеточного кальция
3 Уменьшение скорости процессов фосфорилирования сократительных белков
4 Не влияют на количество и характер мокроты.
Эффект М-холинолитиков меньше, чем у адреномиметиков и поэтому М-холинолитики применяются для купирования приступа удушья только у определенных категорий больных:
1 Больные с холинергическим вариантом бронхиальной астмы
2 Больные с увеличенным тонусом парасимпатической нервной системы (ваготония)
3 Больные, у которых приступ удушья развивается при вдыхании холодного воздуха или пыли.
У остальных категорий больных применяются только как средства для профилактики приступов. М-холинолитики применяются в схемах хронотерапии (прием лекарств в определенные периоды времени).
Существуют комбинированные препараты: Беродуал = Фенотерол (бета-2 адреномиметик) + Атровент (М-холинолитик). Комбинированием достигается эффект сильный как у адреномиметиков и продолжительный как у холинолитиков, кроме того количество адреномиметика в данном препарате меньше чем в препарате чистого адреномиметика - следовательно меньше побочных эффектов.
Миотропные бронхоспазмолитики
Производные пурина (метилксантина):
Теофиллин, Эуфиллин (80% - Теофиллин 20% - балласт для лучшей растворимости).
Механизм действия Теофиллина:
1 Ингибирование фермента фосфодиэстеразы, которая катализирует реакцию превращения цАМФ в АТФ.
2 Блокада аденозиновых рецепторов бронхов (аденозин - мощный эндогенный бронхоконстриктор)
3 Уменьшение давления в легочной артерии
4 Стимуляция сокращения межреберных мышц и диафрагмы, что приводит к увеличению вентилляции
5 Усиление биения ресничек дыхательного эпителия -- увеличение отделения мокроты
Время полураспада теофиллина зависит от нескольких факторов:
1 Взрослые некурящие 7-8 часов
2 Курящие 5 часов
3 Дети 3 часа
4 Пожилые, страдающие "легочным сердцем" 10-12 часов и более
Насыщающая доза для взрослых 5-6 мг/кг массы, поддерживающая доза 10-13 мг/кг
Категория больных Поддерживающая доза
Курящие 18
Больные сердечной и легочной недостаточностью 2
Дети до 9 лет 24
Дети 9-12 лет 20
В таблетках Теофиллин применяется для профилактики приступов, при внутривенном введении - для купирования приступов удушья.
Ректальные свечи и 24% раствор внутримышечно неэффективны
Побочные эффекты
При передозировке система органов, вовлеченная в побочный эффект зависит от концентрации препарата в крови. Максимальная терапевтическая концентрация 10-18 мг/кг.
Концентрация
Система органов
Эффект
более 20 мг/кг
ЖКТ
тошнота, рвота, понос
более 30 мг/кг
Сердечно-сосудистая система
тахикардия, желудочковая аритмия, сдвиги артериального давления
Более 40 мг/кг
ЦНС
головная боль, возбуждение, тремор, переходящий в судороги
Препараты пролонгированного действия: Теопэк, Ретофил, Теотард - 2 раза в день, применяются с профилактической целью.
Противовоспалительные средства
а) стабилизаторы мембран тучных клеток
б) глюкокортикоиды
Стабилизаторы мембран тучных клеток
Недокромил-натрий (Тайлед), Кромолин-натрий (Интал), Кетотифен (Задитен).
Механизм:
1 Стабилизируют мембраны тучных клеток
2 Угнетают активность фосфодистеразы
3 Угнетают функциональную активность М-холинорецепторов.
Тайлед и Интал_. применяются по 1-2 капсулы 4 раза в день, в последующем - реже. Эффект наступает через 3-4 недели после постоянного приема препарата. Капсулы применяются с помощью специального турбоингалятора "Spinhaler", который необходимо выписать в начале лечения.
Rp.: "Spinhaler"
D.S.Для приема капсул "Интал"
#
Внутрь капсулы "Интал" не применяются
Кетотифен_. применяется в таблетках 1 мг 2-3 раза в день, вызывает побочное действие - сонливость, утомляемость.
Глюкокортикоиды
Применяются в качестве профилактики приступов в форме ингаляций. Пеклометазон, Флутиказон, Флунезолид.
СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
1 Влияющие на секреторную активность
2 Влияющие на моторику
В проксимальном отделе ЖКТ (желудок, печень, поджелудочная железа) поражения происходят наиболее часто. Это объясняется тем, что эти отделы первыми сталкиваются с "пищевой агрессией". Пища является своего рода агрессией поскольку в ее состав входят вещества, чужеродные для организма.
В состав желез желудка входят 3 основных типа клеток:
Обкладочные (париетальные) секретируют соляную кислоту
Главные клетки секретируют пепсиноген
Мукоциты секретируют слизь
Секреция и моторика ЖКТ регулируется с помощью нервного и гуморального механизмов. Основа нервной регуляции секреции и моторики ЖКТ - блуждающий нерв. Гуморальная регуляция осуществляется с помощью гормонов общего действия и местных: холецистокинин, гастрин, секретин.
Патология данного отдела ЖКТ как правило сочетанная.
Нарушения секреции
1 Гипосекреция (недостаточная секреторная активность)
2 Гиперсекреция (избыточная секреторная активность)
1 Гипосекреторные нарушения
Можно предположить возможность использования местных и общих гормонов и медиаторов, непосредственно увеличивающих секрецию: гистамина, гастрина, ацетилхолина, но эти препараты не используются при секреторной недостаточности.
Холиномиметики не употребляются из-за их слишком широкого действия (большое количество побочных эффектов).
Гистамин не используется из-за его влияния на сосудистое русло и непродолжительного эффекта.
Препарат гастрина - Пентагастрин не применяется для лечения по причине непродолжительного эффекта. Гистамин и пентагастрин применяются для исследования стимулированной (субмаксимальной и максимальной) кислотности.
Из-за отсутствия возможности стимуляции секреции основу лечения секреторной недостаточности составляет заместительная терапия.
При недостаточности секреции соляной кислоты используются ее препараты соляной кислоты (Acidum hydrochloridum purum dilutum). Эффекты данного препарата:
1 Активация пепсиногена с превращением его в пепсин
2 Стимуляция секреции желудочных желез
3 Спазм привратника
4 Стимуляция секреции поджелудочной железы
Как правило наблюдается сочетанное нарушение секреции соляной кислоты и пепсиногена.
Компоненты комбинированных препаратов
1 Ферменты соков желудка и поджелудочной железы и препараты, стимулирующие их секрецию
2 Компоненты желчи и желчегонные средства
Эффекты:
а) облегчение эмульгирования жиров
б) увеличение активности панкреатической липазы
в) улучшение всасывания жирорастворимых витаминов (группы А,Е,К)
г) желчегонное действие
3 Ферменты растительного происхождения
а) Целлюлаза, гемицеллюлаза - расщепляют клетчатку
б) Бромелин - комплекс протеолитических ферментов
4 Экстракт рисового грибка - сумма ферментов (амилаза, протеаза и другие)
5 Липолитические ферменты, продуцируемые грибами рода Penicillum.
6 Пеногасители - поверхностно активные вещества.
Препараты
Ацидин-пепсин - комплекс элементов желудочного сока со связанной соляной кислотой
Натуральный желудочный сок - получают из собак с помощью фистулы в желудке и мнимого кормления.
Пепсидил - экстракт из слизистой оболочки желудка убойных свиней
Абомин - экстракт из слизистой оболочки желудка новорожденных ягнят или телят - применяется в педиатрии.
Панкреатин - препарат сока поджелудочной железы. Панкурмен = панкреатин + растительное желчегонное вещество. Фестал, Энзистал, Дигестал = панкреатин + экстракт желчи + гемицеллюлаза. Меркензин = Бромелин + экстракт желчи. Комбицин - экстракт рисового грибка. Панкреофлэт = Комбицин + силиконы. Панзинорм = пепсин + панкреатические ферменты + холевая кислота
Применение препаратов
1 Заместительная терапия при внешнесекреторной недостаточности в результате: хронических гастритов, панкреатитов, резекции желудка.
2 Метеоризм
3 Неинфекционная диарея
4 Пищевые погрешности (переедание)
5 Подготовка к рентгеновскому исследованию
2 Гиперсекреторные нарушения
Как правило наблюдаются в желудке.
Причины:
1 Ваготония (повышенный тонус блуждающего нерва)
2 Увеличение продукции гастрина (в том числе опухоль)
3 Увеличение чувствительности рецепторов на париетальных (обкладочных) клетках.
В общем случае кислотно-пептическая агрессия происходит при нарушении баланса между системами защиты и секреции соляной кислоты и желудочного сока. Таким образом агрессия может произойти и при нормальной секреторной активности при нарушении регуляции.
Препараты делятся на 2 группы:
1.1 Антацидные средства (химически нейтрализуют соляную кислоту)
1.2 Антисекреторные средства
1.1 Антацидные средства
Требования, предъявляемые к данным средствам:
1 Быстрое взаимодействие с соляной кислотой
2 Привести кислотность желудочного сока к рН 3-6
3 Связывание достаточно большого количества соляной кислоты (большая кислотоемкость)
4 Отсутствие побочных действий
5 Нейтральный или приятный вкус.
Компоненты препаратов
А) Центрального действия не только уменьшают кислотность, но и приводят к системному алкалозу: пищевая сода (гидрокарбонат натрия)
Б) Периферического действия
Карбонат кальция (мел), оксид магния (жженая магнезия), гидроксид магния (магнезийное молоко), карбонат магния (белая магнезия), гидроксид алюминия (глинозем), трисиликат алюминия.
Комбинированные препараты
Викаин_. = висмут + гидрокарбонат натрия (быстрое действие) + карбонат магния (длительное действие). Викаир_. = Викаин + кора Аира + кора Крушины (слабительное действие). Альмагель_. = гидроксид алюминия + гидроксид магния + сорбит (дополнительное послабляющее и желчегонное действие). Фосфалюгель_. = Альмагель + препарат фосфора (по причине того, что гидроксид алюминия связывает фосфор и при длительном применении это может привести к остеопорозу и подобным осложнениям). Маалокс, Октал, Гастал - препараты с подобным составом.
Сравнительное описание некоторых препаратов
Гидрокарбонат натрия
Снижает кислотность желудочного сока до 8.3, что приводит к нарушению секреции. Остаток гидрокарбоната натрия проходит в двенадцатиперстную кишку, где вместе с секретируемым там гидрокарбонатом натрия (который в норме нейтрализуется кислым химусом) всасывается в кровь и приводит к системному алкалозу. В желудке, при реакции нейтрализации выделяется углекислый газ, который раздражает стенку желудка. Это приводит к усилению секреции соляной кислоты и желудочного сока.
Оксид магния
Снижает кислотность незначительно, углекислый газ не образуется. Образуется хлорид магния, который может нейтрализо вать гидрокарбонат натрия в двенадцатиперстной кишке. В целом препарат действует более длительно.
Гидроксид алюминия
При растворении водой образуется гель, который адсорбирует желудочный сок. Кислотность останавливается на уровне рН=3. В двенадцатиперстной кишке соляная кислота выходит из состава геля и нейтрализует гидрокарбонат натрия.
Общие действия препаратов
1 Нейтрализация соляной кислоты
2 Адсорбция пепсина 1 и 2 - уменьшение пептической активности
3 Обволакивающее действие
4 Активация синтеза простагландинов
5 Усиление секреции слизи. 3,4 и 5 - протективные действия (их значение обсуждается)
Клинический эффект
Исчезают изжога и тяжесть, уменьшаются боль и спазм привратника, улучшается моторика, улучшается общее состояние пациента, может увеличиваться скорость заживления дефектов стенки желудка.
Применение антацидных средств
1 Острый и хронический гастрит в фазе обострения (с повышенной и нормальной секрецией) 2 Эзофагит, рефлюкс-эзофагит 3 Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы 4 Дуоденит 5 Комплексная терапия язвы желудка 6 Синдром неязвенной диспепсии (погрешности в диете, лекарства, раздражающие слизистую оболочку желудка) 7 Профилактика стрессорных язв при интенсивной терапии в послеоперационном периоде
Период полувыведения = 20 минутам (максимум 30-40 минут, до 1 часа).
Методы пролонгирования эффекта:
1 Увеличение дозы (сейчас как правило не применяется)
2 Прием после еды (через 1 час (на высоте секреции) или 3 - 3.5 часа (при выведении пищи из желудка)). При этом достигается:
а) потенцирование эффекта "пищевого антацида"
б) замедление эвакуации препарата
3 Сочетание с антисекреторными препаратами.
Побочное действие
1 Проблемы со стулом. Алюминий и кальций-содержащие препараты - могут приводить к запорам, магний-содержащие - могут вызывать поносы.
2 Средства, содержащие магний, кальций, алюминий могут связывать многие препараты: холинолитики, фенотиазиды, пропранолол, хинидин и другие поэтому необходимо разбить во времени их прием.
3 Молочно-щелочной синдром (при одновременном приеме большого количества карбоната кальция и молока). Увеличивается концентрация кальция в плазме крови -> уменьшается продукция парат-гормона -> уменьшается экскреция фосфатов -> кальциноз -> нефротоксический ффект -> почечная недостаточность.
4 При длительном употреблении больших доз препаратов, содержащих алюминий и магний может вызвать интоксикацию.
1.2 Антисекреторные средства
Механизм действия гормонов и медиаторов
_ Простагландин Е и гистамин.
При связи их с рецепторами активируется G-белок -> активируется аденилатциклаза -> АТФ превращается в цАМФ -> активируется протеин-киназа и фосфорилирует белки, что приводит к уменьшению активности протонной помпы (закачивает внутрь клетки калий в обмен на протоны водорода, которые выделяются в просвет желудочной железы).
2 Гастрин и ацетилхолин_. через рецепторно-активируемые кальциевые каналы увеличивают вход кальция в клетку, что приводит к активации протеин-киназы и уменьшению активности протонной помпы.
1.2.1 Препараты, связывающиеся с рецепторами
1.2.1.1 Гистаминоблокаторы второго типа (блокируют Н2-гистаминовые рецепторы)
Препараты 1 поколения: Циметидин (Гистадил, Беломет) Применяется в дозе 1 г/сутки
Препараты 2 поколения: Ранитидин 0.3 г/сутки
Препараты 3 поколения: Фамотидин (Гастер) 0.04 г/сутки
Роксатидин (Алтат) 0.15 г/сутки
Биодоступность удовлетворительная (> 50%) -> применяются энтерально.
Терапевтические концентрации
Циметидин 0.8 мкг/мл Ранитидин 0.1 мкг/мл
Период полувыведения
Циметидин 2 часа Ранитидин 2 часа Фамотидин 3.8 часа
Проявляется классическая зависимость доза/эффект
Побочные эффекты препаратов 1 поколения
1 При длительном применении циметидин может взаимодействовать с другими препаратами
2 Отдельные случаи расстройства мужской половой сферы
У препаратов 2 и 3 поколения подобных побочных эффектов нет
1.2.1.2 Холинолитики
Пирензепин
Гастроселективный антимускариновый препарат длительного действия (применяется 2 раза в сутки). Более избирателен чем Атропин -> меньше побочных эффектов. Из-за относительности избирательного действия при длительном применении возможны побочные эффекты: сухость во рту, глаукома, задержка мочи
1.2.1.3 Антигастриновых препаратов нет
Блокаторы протонной помпы
Омепрадол
Самый сильный препарат, селективен. В таблетках - неактивный препарат, активируется в кислой среде - следовательно только в желудке. Активная форма препарата связывается с тиоловыми группами ферментов протонной помпы.
Вспомогательные антисекреторные препараты
1 Простагландины
2 Опиоидные
Даларгин_. - (препарат без центрального эффекта)
Применение
а) предупреждение дистрофических изменений ЖКТ
б) уменьшение секреции соляной кислоты
в) Нормализация микроциркуляции и лимфотока
г) ускорение регенерации
д) увеличение секреции слизи
е) уменьшение концентрации адренокортикотропного гормона и гликокортикоидов в крови
Побочное действие - гипотония
3 Блокаторы кальциевых каналов - меньший эффект, но применяется при формах, резистентных к гистамину и ацетилхолину
4 Ингибиторы карбоангидразы. Диакарб уменьшение образования и секреции протонов водорода
СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
(продолжение)
Система защиты эпителия состоит из нескольких этапов:
1 Слизисто-бикарбонатный барьер
2 Поверхностный фосфолипидный барьер
3 Секреция простагландинов
4 Миграция клеток
5 Хорошо развитое кровоснабжение
Препараты делятся на гастропротективные (сами защищают слизистую желудка) и увеличивающих защитные свойства слизистой.
Карбеноксолон_. (биогастрон, дуогастрон)
В его основе - корень Солодки, по структуре похож на альдостерон. Эффекты:
основные
1 Увеличение активности мукоцитов
2 Увеличение толщины защитного слоя
3 Увеличение вязкости слизи и ее способности к адгезии
дополнительные
4 Уменьшение активности пепсиногена
5 Улучшение микроциркуляции
6 Уменьшение разрушения простагландинов
Эффекты простагландинов
1 Увеличение секреции слизи
2 Стабилизация слизистого барьера
3 Увеличение секреции бикарбонатов
4 Улучшение микроциркуляции (наиболее важно)
5 Уменьшение проницаемости мембран
Препараты обладают эффектами:
1 Цитопротективное действие (не могут защитить все клетки, но способствуют сохранению структуры ткани - гистопротективное действие)
2 Уменьшение секреции: соляной кислоты, гастрина, пепсина.
Мизопростал_. (Цитотек)
Синтетичекий аналог простагландина Е1. Применяется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреждение язвообразования при приеме раздражающих слизистую оболочку веществ (Аспирин и др.).
Препараты делятся на:
1 Антиагрессивная группа (антацидное и антисекреторное действие)
2 Защитные
3 Репаранты (способствуют процессам заживления)
Препараты непосредственно защищающие слизистую оболочку
Субнитрат висмута_. (основной нитрат висмута)
Вяжущее, противомикробное действие. Применяется для лечения: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, энтеритов, колитов, воспалений кожи и слизистых.
Субсалицилат висмута_. (Десмол)
Пленкообразующее действие, вяжущее, увеличение выработки слизи, неспецифическое антидиарейное действие. Применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обострение хронического гастрита, диареи различного происхождения.
Коллоидный субцитрат висмута_. (Денол,Трибимол, Вентрисол)
Пленкообразующее действие только в кислой среде (гастроселективность), адсорбция пепсина, соляной кислоты, увеличение резистентности слизистой, увеличение выработки слизи (и усиление ее защитных свойств), бикарбонатов, простагландинов. Бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori.
Сукральфат
1 В кислой среде - полимеризация и связывание с эрозивными участками слизистой (сродство к пораженному эпителию в 8-10 раз больше, чем к здоровой ткани).
2 Адсорбция пепсина, желчных кислот
3 Увеличение синтеза простагландинов в слизистой.
Форма выпуска: таблетки по 0.5 - 1 г, применять 4 раза до еды и на ночь.
Репаранты
Препараты витаминов: поливитамины, В1, С. Гормональные препараты: половые гормоны
Масло облепихи, шиповника. Алантон (Дивесил). Трихопол (Метронидазол) + дополнительная активность против Helicobacter pylori
Винилин, сок Алоэ, экстракт Калланхоэ
Оксиферрискорбон натрия
Пиримилиновые основания.
Препараты угнетающие нервновегетативные реакции
_ Психотропные
Транквилизаторы и седативные, нейролептики (Сульпирид, Метоклопрамид (Церукал)), антидепрессанты
2 Средства регулирующие моторику. Холинолитики, миотропные спазмолитики (Папаверин, Но-шпа, Галидор, Феникаберан)
3 Средства уменьшающие боль. Анальгетики, местные анестетики
ПРЕПАРАТЫ ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ЖКТ
Секреция - процесс, зависящий от концентрации цАМФ. Стимулируют секрецию: простагландины, холиномиметики, холерный токсин (патологическое действие). Угнетают секрецию: соматостатин, опиоиды, дофамино- и адреномиметики.
В кишечнике происходит изоосмотическая реабсорбция за счет:
1 Калий-натриевой АТФ-азы (электрогенная помпа)
2 Транспорт хлорида натрия (электронейтральная помпа)
На моторику влияют:
1 Состав пищи (клетчатка - активирует моторику)
2 Двигательная активность человека (мышцы брюшного пресса - массажируют кишечник и способствуют активации моторики)
3 Нервно-гуморальная регуляция
При гипомоторике применяют: слабительные, прокинетики, антипаретические средства.
СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Слабительные - средства, которые уменьшают время прохождения кишечного содержимого по желудочно-кишечному тракту, что приводит к появлению или учащению стула и изменению его консистенции.
Причины гипомоторики
1 Диета (дефицит клетчатки, пресная, рафинированная пища)
2 Гипо- или гиперсекреция
3 Гипокинезия: возраст, особенности профессии, постельный режим
4 Дизрегуляторные расстройства: операции на ЖКТ, позвоночнике, малом тазе.
5 "Психогенные" причины (смена обстановки)
Классификация слабительных
По механизму:
1 Раздражающие (стимулирующие,контактные) Химически стимулирующие рецепторы слизистой
3 Увеличивающие объем кишечного содержимого . Увеличивают объем и разжижают, за счет:
а) усиления секреции (и снижению реабсорбции)
б) увеличения осмотического давления в просвете кишки
в) связывания воды
4 Мягчительные Изменение консистенции за счет эмульгирования, детергентных свойств, сурфактантных свойств
По силе действия:
1 Аперитивные (Аperitiva) - нормальный и мягкий стул
2 Лаксативные (Laxativa, Purgentiva) - мягкий или кашицеобразный стул в зависимости от дозы
3 Драстивные (Drastiva) - жидкий стул
По локализации:
1 Тонкий (или весь) 2 Толстый кишечник
По происхождению:
Растительные, минеральные, синтетические.
Показания:
1 Хронический запор (при неэффективности диетотерапии, при длительном постельном режиме)
2 Регуляция стула при заболеваниях аноректальной области (геморрой, проктит, ректальные трещины)
3 Подготовка к инструментальным обследованиям, операциям.
4 Дегельминтизация
5 Лечение отравлений (предупреждение всасывания ядов)
Типовые побочные эффекты_.:
1 Кишечная колика, диарея
2 Потеря воды и электролитов
3 Раздражающее действие и повреждение слизистой
4 Привыкание, синдром зависимости ("пургентизм")
При прекращении приема кишечник плохо справляется с нагрузкой
5 Нефро- и гепатотоксичность
Раздражающие
Растительного происхождения
Препараты из Кассии_. (Александровский лист). Используются листья, плоды в виде масла, настоя и экстракта.
Препараты: Сенаде, Класксена, Сенадексин. Комплексные препараты: Калифит ( содержит экстракты Сенны и инжира, масла сенны, гвоздики, мяты), Депуран (содержит экстракт Сенны и масла аниса и тмина)
Препараты из Крушины ломкой_. Используются: кора, жостер-плоды в виде отваров, экстрактов, компотов и просто сырые ягоды. Препараты: Кофранил, Рамнил.
Препараты Ревеня_. - таблетки из корня ревеня. Всасываются - расщепляются - секретируется вновь в толстом кишечнике и действует. Из-за этих особенностей начало действия через 6-12 часов после приема (назначается на ночь, эффект - утром).
Фармакодинамика:
1 Химически раздражает рецепторы слизистой оболочки
2 Ингибирует калий-натриевую АТФ-азу,что приводит к уменьшению реабсорбции воды и электролитов.
3 Увеличивает секрецию
5 Увеличивает проницаемость слизистой
По силе: Aperitiva, Laxativa. В зависимости от индивидуальной чуствительности доза может колебаться до 4 - 8 сред них. Курс: 7-10 дней.
Синтетического происхождения
Производные фенолфталеина (Пурген)
1 поколение
Фенолфталеин, Изофенин, Изаман (Изофенин + маннит)
2 поколение Оксифенисатин (Лаксиген), Натрия пикосульфат. Близки по силе и времени действия, у пикосульфата натрия более выражен раздражающий эффект, нефро- и гепатотоксическое действие.
Производные касторового масла (Oleum Ricini)
Рициноловая кислота - действует в двенадцатиперстной кишке, уменьшает реабсорбцию воды и электролитов, усиливает секрецию, оказывает раздражающее действие на всем протяжении ЖКТ. Действие сильное, проявляется через 2-3 часа, доза - 15-60 мл внутрь. Применяется в виде капсул, смесей с соком, кофе, в виде эмульсий и в чистом виде. Оказывает родостимулирующим действием: а) применяется в акушерстве как основа линиментов; б) противопоказано при беременности. Нельзя применять при отравлениях жирорастворимыми ядами (может способствовать усилению их всасывания).
Увеличивающие объем
Осмотические
Увеличивают объем + связывают воду + стимуляция моторики
Солевые слабительные_.: сульфат магния, сульфат натрия, карловарская соль (искусственная и естественная), высокоминеральные воды (Баталинские). Начало действия через 2-3 часа, доза - 15-30 г. Сильные, применяются при отравлениях.
Многоатомные спирты_. Маннит, сорбит, ксилит. Применяются примерно по 5 г в виде 50 г 10% раствора 2-3 раза в день.
Дисахариды_. Лактулоза (Дюфалак). Увеличивают осмотическое давление и снижают кислотность в кишечнике. Расщепляются микрофлорой кишечника в кислой среде и обладают раздражающим действием.
Гидрофильные
Полисахариды (целлюлоза) набухают в просвете кишечника в 3-10 раз. Основа препаратов: ламинарии, агар, семя льна, подорожника, отруби, плоды инжира.
Мягчительные
Масла: вазелиновое, персиковое, оливковое (по 1-2 столовой ложке). Докузат (эмульгатор).
Препарат
Раздражающий компонент
Увеличивающий объем компонент
Мягчительный компонент
Кафиол
листья и плоды Сенны
плоды инжира
вазелиновое масло
Мил-пар
-
гидроксид магния
вазелиновое масло
Агиолакс
плоды Сенны
семена и кожура семян подорожника
-
Запоры бывают атонические и спастические. "+" - применяется,"-" - не применяется
Действие
Атонические запоры
Спастические запоры
Раздражающее
+
-
Увеличивающее объем
+
+
Мягчительное
-
+
Миотропные спазмолитики
-
+
Прокинетики
+
+
Другие средства
Резерпин, бета-блокаторы,
Фентоламин, Галантомин
Изадрин, холинолитики
Дишезические запоры: 1 Свечи (Бисакодил, глицерин). 2 Шипучие свечи (Ферролакс, кальциолакс) 3 Лекарственные клизмы: сорбит, "гипертонические": 10-20 г хлорида натрия на 0.5 литра воды, масляные: 100-200 г, глицериновые: 10-20 г.
Прокинетики
Применяются при диспептическом синдроме: тяжесть, дискомфорт, изжога, вздутие живота, отрыжка
Причина: гипомоторика, стаз, замедление эвакуации,рефлюкс.
Дофамин: тормозная регуляция, рецепторная релаксация, усиление сокращения тела, расслабление сфинктера привратника, сокращение нижнего пищеводного сфинктера, уменьшение релаксации тела желудка.
Эффекты прокинетиков:
1 Антидофаминовое действие
2 Уменьшение тормозного контроля над выделяемым ацетилхолином в нервных сплетениях.
3 Блок гистаминовых рецепторов
Все это приводит к: увеличение эвакуации, исчезновение рефлюкса, антиэметический эффект (противорвотный), увеличение перистальтики тонкого кишечника.
Препараты_.: Метоклопрамид (Церукал), Бромоприд (Бимарал),
Домперидон (Мотилиум), Цизаприд (Координакс).
Применение_.: Функциональные нарушения моторики, диспептический синдром, метеоризм, атония желудка, рефлюкс-эзофагит, тошнота, рвота, икота, приготовление к рентгенологическому исследованию.
Антипаретические
Усиливают сокращения мышц: М-холиномиметики, ингибиторы холинэстеразы.Ослабляют сокращения мышц: М-холиноблокаторы, спазмолитики.
ПРЕПАРАТЫ ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРМОТОРИКЕ
Применяются при синдроме диареи - антидиарейные (являются симптоматическим лечением - следовательно необходимо сочетать с этиотропной терапией)
Острая пищевая интоксикация, аллергии (в том числе лекарственные), изменения режима могут быть причинами диарейного синдрома.
Дополнительное применение: Хронические заболевания кишечника, колиты, заболевания печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, энзимопатии, дизбактериоз.
Опасность: потеря воды, электролитов, ферментов.
Классифмкация
1 Опиоиды центрального действия (Дифенилоксилат (Реасек), Лоперамид (Имодиум)).
2 Алюминий и кальций-содержащие: Аттапульгит (Каопектат, Реабан, Неоинтестопан)
3 Вяжущие средства: препараты висмута, Таннальбин, органические вяжущие, Таннакомп (Таннальбин + Этакридин (антисептик))
4 Энтеросорбенты: активированный уголь, Полифепам, Лигносорб, Смекта (стабилизирует слизь, адсорбирует пепсин и соляную кислоту без увеличения объема).
5 Холино- и спазмолитики
Механизм: Уменьшение секреции, усиление реабсорбции воды и электролитов, уменьшение моторики, уменьшение чуствительности к действию раздражающих веществ, уменьшение концентрации раздражающих веществ за счет адсорбции.
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. АНТИБИОТИКИ
Химиотерапевтические средства, образуемые микроорганизмами или получаемые из других источников, в том числе синтетические соединения способные избирательно подавлять или угнетать жизнедеятельность микроорганизмов.
Кроме медицины антибиотики широко используются в консервной промышленности, в сельском хозяйстве(при обработке почв и в качестве добавок в корм скоту). При этом неизбежно возникает проблема устойчивости.
Устойчивость
1.Природная (видовая) Определяется свойствами микроорганизма
2.Приобретенная
а) первичная (до встречи с антибиотиком)
б) вторичная (после встречи с антибиотиком)
В результате мутации происходит изменение генома.
Механизмы:
1.1 Инактивация ферментами, синтезируемыми на основе собственной генетической информации микроорганизма.
1.2 То же но на основе плазмидных генов
2 Уменьшение сродства рецепторов (участков связывания) к антибиотику
3 Нарушение проникновения в клетку (особенно для действующих на белковый синтез)
4 Изменение продукции аутолитических ферментов
5 Изменение метаболизма вплоть до включения антибиотика в метаболизм
Принципы применения антибиотиков_.:
1 Тщательный, бактериологически подтвержденный диагноз
2 Назначение антибиотиков в оптимальных дозах (назначение в малых дозах приводит к возникновению устойчивых форм)
3 Длительное лечение
4 Раннее начало лечения
5 Комбинирование антибиотиков
6 Рациональное использование "антибиотиков резерва"
Основные характеристики антибиотиков
Кислотоустойчивость (для возможности энтерального введения), Скорость всасывания (высокая)
Скорость выведения, Пути выделения, Сродство к органам, Токсическое действие (отсутствие)
К требованиям к антибиотику относятся (кроме основных характеристик)- удобная лекарственная форма.
Пенициллины: природные, биосинтетические, полусинтетические.
В состав пенициллинов входят две структурные части: тиазолидиновое кольцо (разрушается амидазами) и бета-лактамное кольцо (разрушается бета-лактамазами). При разрушении тиазолидинового кольца образуется 6-аминопенициллановая кислота, при присоединении к ней различных радикалов образуются полусинтетические пенициллины.
Механизм действия пенициллинов: нарушение синтеза клеточной стенки.
Клеточная стенка выполняет следующие функции:
Защита, регуляция осмотического давления, постоянство формы микроорганизма. Основное вещество клеточной стенки - полимер муреин, состоящий из муранил-пептидов. Синтез муранил-пептидов начинается со стороны цитоплазматической мембраны бактериальной клетки. На матрице 5-уридилдифосфата начинается синтез муранил-пептида: сначала присоединяется N-ацетилмурамовая кислота, затем последовательность из 4-5 аминокислот, затем - N-ацетилглюкозамин. Образующийся муранил-пептид поступает наружу, к месту сборки клеточной стенки и полимеризуется под действием транспептидаз и полимераз.
Действие пенициллинов:
1 Угнетение транспортной функции 5-уридилдифосфата
2 Угнетение транспептидаз и полимераз
3 Схожесть с N-ацетилмурамовой кислотой позволяет пенициллинам встраиваться вместо нее в синтез, что приводит к прекращению синтеза. Недостаток N-ацетилмурамовой кислоты и муранил-пептиды не полимеризуются. Синтез белка продолжается, а клеточная стенка не увеличивается - рост останавливается и микроорганизм переходит в форму сферопласта. Сферопласты обладают сниженной вирулентностью и устойчивостью и их уничтожают защитные силы организма.
Есть специальные каналы и места связывания (защита - уменьшение тропности пенициллинов или связывание пенициллинов с бета-лактамазами).
Эффект пенициллинов:
1 Эффект бактериостатический
2 Действует на молодые, растущие клетки
3 Нецелесообразно комбинировать с угнетающими синтез белка
4 Более чувствительны к пенициллинам просто устроенные микроорганизмы.
Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина
Действуют на Грамм (+) кокки: стрептококк, стафилококк, пневмококк, но сейчас до 90 штаммов стрептококков и стафилококков устойчивы к старым пенициллинам. Действуют на Грамм (-): гонококк, менингококк, бледная трепонема, возбудитель сибирской язвы. Дозируются в единицах действия (ЕД). 1 ЕД = 0.4-0.6 микрограмма кристаллического препарата. Вводятся парэнтерально (калиевую соль не вводить эндолюмбально). До 90% связывается с белками плазмы. Начало действия через 20-30 минут и после 3-4 часов концентрация снижается ниже эффективной. Хорошо проникает в органы и ткани, выводится почками. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (при воспалениях - лучше).
Недостатки:
1 Невозможность применения энтерально (препараты некислотоустойчивы)
2 Малая длительность действия (применение 4-6 раз в сутки)
3 Аллергии (широко встречаются и интенсивные - делают пробу)
4 Узкий спектр действия
5 Наличие устойчивых форм
Биосинтетические пенициллины
Кислотоустойчивые: Феноксиметилпенициллин (отличается только кислотоустойчивостью)
Пролонгированного действия: Новокаиновая соль бензилпенициллина. Длительность действия до 12 часов, вводить только внутримышечно.
Бициллин-1,-3,-5:
Бициллин-1 до 7 дней, бициллин-3 до 6-10 дней, бициллин-5 до 21 дня или 1 месяца. Вводятся только внутримышечно (болезненно!). Высоко активны против спирохет, Грамм (+) коккам, но и устойчивость развивается быстрее.
Полусинтетические пенициллины
Метициллин
Действует на флору устойчивую к пенициллинам, более активен.
Оксациллин
Кислотоустойчив (можно применять внутрь), действует на устойчивых к пенициллину, устойчивость к нему развивается медленнее.
Диклоксациллин
Более кислотоустойчив, действует а метициллин-устойчивые стафилококки.
С расширенным спектром действия:
Ампициллин_. и Амоксициллин (не синонимы)
Действует на бактерии кишечной группы, устойчивость развивается медленно, действует на стафилококки и стрептококки устойчивые к пенициллинам. Вводится парэнтерально.
Карбенициллин_. и Азлоциллин
Дополнительно эффективен против палочки синезеленого гноя, вульгарного протея. Выводится на 80% с почками, остальное с желчью. Вводится парэнтерально.
Ацидоциллин
Преимущественно действует на Грамм (-) флору.
Побочное действие
1 Аллергические реакции (перекрестно на группу) по интенсивности до анафилактического шока (чуствительность по пробе или анамнезу)
2 Местное раздражение
а) Для тех, которые принимают энтерально - глосситы и стоматиты
б) Для вводимых парэнтерально - вводить с раствором новокаина
3 Нейротоксическое действие (в больших дозах) - вызывают центральную рвоту (особенно при эндолюмбальном введении)
4 Кардиотоксичность (при очень больших дозах - 40.000.000 ЕД)
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Производные аминоцефалоспороновой кислоты. Похожи на пенициллины, тоже ингибируют синтез клеточной стенки. В целом сильнее пенициллинов (сильнее угнетают 5-уридилдифосфат, больше похожи на N-ацетилмурамовую кислоту). Обладают синергизмом по отношению к пенициллинам. Характерно бактерицидное действие.
1 поколение
Цефалотин (Кефлин), Цефазолин (Кефзол), Цефаледин (Цепарин), Цефалексин (Цепарекс). Высокая активность к Грамм (+), в том числе к устойчивым к пенициллинам. Разрушаются бета-лактамазами, но медленнее - не всегда полная перекрестная устойчивость к к пенициллинам.
Цефаледин (Цепарин)
Активен против возбудителей: сибирской язвы, энтерококков, вульгарного протея, не активен против Грамм (-) анаэробов и палочки синезеленого гноя. При внутримышечном введении начало через 30 минут и продолжительность 7-8 часов, при внутривенном введении начало через 10 минут и продолжительность 2 часа. Много попадает в почки, печень, меньше - в легкие. Выводится через почки простой фильтрацией 90%. Побочно: аллергии, лейкопения, нефротоксичность.
Цефалотин (Кефлин)
Спектр и активность равна предыдущему, создается большая концентрация в плазме, лучше проникает в органы. При внутримышечном введении продолжительность действия 3-4 часа.
Хорошо проникает в плевральную и перитонеальную полости, легкие, лучше, чем Цепарин проникает через гематоэнцефалический барьер. Побочное действие: аллергии, нейтропения, нефротоксичность + болезненность при введении и флебиты.
Цефазолин (Кефзол)
Спектр тот же + более сильное действие на Грамм (-), продолжительность действия до 10 часов, меньше нефротоксичность.
Цефалексин (Цепарекс)
Можно применять внутрь, всасывается до 90%. продолжительность действия 8-12 часов. Хорошо проникает в органы, особенно много содержится в легких.
Применение_.:
Лечение заболеваний легких, мочевыводящих путей, местно - отитов, тонзилитов, гнойничковых заболеваний кожи, остеомиелитов (хорошо проникают).
Побочно:
Диспептические расстройства, нарушения желудочно-кишечного тракта (не очень выраженные), дизбактериоз, аллергии.
2 поколение
Цефамандол (Мандол), Цефакситин (Мефокситин), Цефуроксин (Зинацеф) - применяются внутримышечно и внутривенно, Цефаклор (Цеклор) - применяется внутрь.
Цефуроксин
Расширенный спектр действия (20000 штаммов), действует и на Грамм (+) и на Грамм (-), в том числе на устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам 1 поколения устойчив к ( -лактамазам. Бактериостатический эффект, продолжительность 3-4 часа (до 8 часов). Хорошо попадает в спинной мозг, плевральную полость, миометрий, внутрь глаз, костную ткань.
Показания:
Послеоперационная инфекция, не идентифицированный возбудитель, сепсис, остеомиелиты, менингиты.
Побочные действия_.: (выражены меньше чем у 1 поколения) Флебиты (раздражающее действие), аллергии, нефротоксичность.
3 поколение
Высоко активны к Грамм (-), активны в отношении синегнойной палочки (препарат выбора). Высокая устойчивость к ( -лактамазам, нет перекрестной устойчивости к цефалоспоринам 1 поколения. Активность по отношению к Грамм (+) не превышает активность полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов 1 и 2 поколений.
Цефатоксим (Клафоран), Цефпиразон (Цефобид), Цефтазидин (Фортум).
Цефпиразон (Цефобид)
Хорошо проникает в ткани, кость, спинномозговую жидкость, выделяется с мочой и желчью. Применяется при септицемии, менингитах, перитонитах, акушерском сепсисе, остеомиелите. Побочно: аллергия, нейтропения, нарушение функций печени.
иногда - диспептические расстройства.
Цефтазидин (Фортум)
Фктивен по отношению к палочке синезеленого гноя, эффективность 94%. менее токсичен.
Сравнительная характеристика цефалоспоринов разных поколений.
Грамм (+) Грамм (-) Анаэробы
1 поколение +++ + -
2 поколение ++ ++ +/-
3 поколение + +++ +
Побочное действие цефалоспоринов (итог)
1 Аллергические реакции
2 Нефротоксичность (Цефалоридин - типично)
3 Лейкопения, нейтропения (при длительном применении больших доз)
4 Нарушения ЖКТ если применяется внутрь - тошнота, рвота, диспептические расстройства, если долго - дизбактериоз.
5 Ложно положительная реакция на сахар Цефалоридин, Цефалексин
6 Кумариноподобный эффект, гипопротромбиэмия, судорожные реакции (при эндолюмбальном введении больших доз при лечении менингита (более 50 миллиграммов)).
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
1 поколение:
Тетрациклин, окситетрациклин
2 поколение:
Доксициклин (Вибромицин), Миноциклин, Метациклин, Морфоциклин. Морфоциклин в настоящее время не применяется.
Спектр широкий: действует на все, кроме гонококков, вульгарного протея, палочки синезеленого гноя, возбудителя туберкулеза, 70-80 штаммов стафилококков и стрептококков (устойчивость).
Механизм: Нарушает синтез белка
1 Уменьшает этап активирования аминокислот и их связывание с транспортной РНК
2 Угнетение транспорта РНК к рибосомам
3 Нарушение входа транспортной РНК на рибосому и считывание.
Дополнительные механизмы действия:
1 Образование хелатных соединений с ионами магния и марганца.
2 Угнетение окислительного фосфорилирования
3 Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны.
Эффект бактериостатический, эффективность против молодых форм.
Тетрациклин и Окситетрациклин
Применяются внутрь, начало действия через 1.5-2 часа, продолжительность до 8-10 часов. Активность резко уменьшается в присутствии 2-х и 3-х валентных ионов, биодоступность снижается при употреблении мясной и молочной пищи (следовательно употреблять до еды). Соли тетрациклина (гидрохлорид) применяются внутримышечно. Начало действия через 30 минут продолжительность до 8 часов. В плазме связывается незначительно, хорошо проникает в печень, почки, легкие. Избирательно накапливается в воспаленных тканях, образует комплексоны с ионами кальция, что приводит к кариесу и остеопорозу. Много накапливается в желчи, секретируется с молоком матери. Накапливается в плевральной полости, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость. При парэнтеральном введении выводится в основном почками, при приеме внутрь на 50% выводится через кишечник.
Метациклин
Лучше всасывается, длительно действует (прием 2 раза в сутки), кумулирует, лучше проникает в ткани, менее токсичен.
Вибромицин
Меньше связывается с 2-х валентными ионами, лучше всасывается, обладает пролонгированным действием. Доза снижена, эффективная концентрация сохраняется до 20 часов, расширен спектр. Препарат хорошо проникает в легкие, не кумулирует (или кумулирует меньше), вызывает меньше побочных эффектов. Можно применять при лечении почек, курс до 10 дней.
Линоциклин