Теломерная гипотеза старения и иммортализации клеток

Через два десятилетия после того, как Оловников предложил теорию маргинотомии, Харли и сотр. обнаружили, что потеря теломерной ДНК в результате деления клеток может быть фактором их старения [ Walters ea 1997 , Harley, ea 1991 , Harley, ea 1990 ]. Большинство стареющих клеток содержит приблизительно одинаковое количество теломерной ДНК, что свидетельствует в пользу того, что критическая длина теломерной ДНК может в конечном счете служить сигналам остановки в G1 и старения [ Allsopp, ea 1995 ]. Более того, длина теломер достоверно коррелирует с пролиферативным потенциалом фибробластов человека [ Allsopp, ea 1992 ]. Потеря теломерной ДНК наблюдается у многих типов гематопоэтических клеток in vivo, что может быть фактором иммунного старения [ Vaziri, ea 1994 , Vaziri, ea 1993 ]. Теломерная гипотеза предполагает, что потеря теломер играет роль митотических часов, которые отсчитывают число клеточных делений. По достижении критической длины теломерной ДНК запускаются процессы остановки клеточного цикла. После трансфекции клеток LT-антигеном SV40 клетки избегают старения и продолжают терять теломерную ДНК до тех пор, пока не наступит состояние кризиса . Преодоление кризиса связано со стабилизацией теломер и экспрессией теломеразы [ Counter, ea 1992 ] - рибонуклеопротеидной обратной транскриптазы, способной удлинять теломеры in vivo [ Morin, ea 1989 ]. Показано, что теломераза активирована в большинстве исследованных линий клеток и в первичных опухолях, но не в нормальных клетках [ Kim, ea 1994 ]. Поэтому экспрессию теломеразы считают необходимым фактором иммортализации клеток. Однако недавнее обнаружение посткризисных клеток и линий опухолевых клеток, не экспрессирующих теломеразу, но поддерживающих длину теломер через альтернативный механизм (ALT) [ Bryan, ea 1995 , Rogan, ea 1995 ], показало, что выживание клеток возможно и без теломеразы.