Хромосома X: инактивация, введение

Эпигенетическим факторам, влияющим на транскрипционную активность генома, придается большое значение. Одним из наиболее значимых эпигенетических факторов является процесс инактивации хромосомы X. Феномен инактивации хромосомы X описан давно ( Lyon, 1961 ), но он стал особенно актуальным в связи с изучением Х-сцепленных заболеваний , в числе которых одно из первых мест занимает синдром Ретта (RTT) ( Plenge et al., 2002 ).

У женщин в соматических клетках одна из двух Х-хромосом почти полностью инактивирована (за исключением псевдоаутосомного участка и нескольких дополнительных локусов). Инактивированная Х-хромосома реплицируется поздно, в конце фазы S, а в интерфазе она конденсирована и различима под микроскопом как половой хроматин, или тельце Барра.

Достигается инактивация посредством сложного многоэтапного процесса на той стадии, когда эмбрион состоит всего из нескольких клеток, - активируется локус Xisi , синтезируются большие количества соответствующей РНК, реорганизуется под ее воздействием структура хроматина и, наконец, метилируются многие (возможно, не все) входящие в ее состав гены. Этап метилирования придает инактивации стабильность в ряду клеточных поколений [ Razin. ea 1995 , Rigs, ea 1975 ]. Процесс в каждой отдельной клетке случаен - в одной клетке женского эмбриона инактивируется материнская хромосома X, тогда как в другой отцовская. Это приводит к своеобразному явлению мозаицизма женского организма , состоящего по сути из двух клонов, в клетках одного из которых работает материнская хромосома X, а в клетках другого - отцовская. Если в нормальном организме мозаицизм не виден, поскольку обе хромосомы Х интактны, то в случае присутствия в одной из них того или иного мутантного гена соответствующие патологические признаки имеют "гнездный" характер (проявляются только в тех клетках, в которых активирована содержащая мутантный ген хромосома). Наиболее демонстративна в этом отношении ангидротическая эктодермальная дисплазия , при которой мутантен ген хромосомы X, ответственный за развитие потовых желез . Отсутствие потовых желез на части кожных покровов имеет при этой патологии гнездный характер, что может быть наглядно продемонстрировано.

Как известно, женский кариотип характеризуется наличием двух хромосом X, а мужской - хромосомами X и Y. Этот факт свидетельствует о несоответствии содержания генетической информации у особей мужского и женского пола. У человека, как и у других млекопитающих, этот дисбаланс экспрессии генов двух хромосом X в женском кариотипе разрешается благодаря инактивации одной из хромосом X во всех клетках ( Heard, Avner, 1994 ; Gartler, Goldman, 2001 ).

Феномен инактивации хромосомы X впервые был описан М. Лайон в 1961 г ( Lyon, 1961 ) у мышей и в 1962г ( Lyon, 1962 ) у других млекопитающих (включая человека) и был охарактеризован, как транскрипционное "молчание" одной из хромосом X у млекопитающих женского пола, за счет которого достигается компенсация в организме продуктов, кодируемых генами хромосомы X. Подобное определение данного феномена остается актуальным и в настоящее время ( Plath et al., 2002 ).

Хотя отцовская хромосома X выборочно неактивна во внезародышевых тканях, в самом эмбрионе селективность процесса инактивации хромосомы X является произвольной. В результате у большинства женских особей наблюдается мозаичная экспрессия материнских и отцовских аллелей локусов хромосомы X. В среднем вклад каждой хромосомы 50%, но поскольку процесс Х-инактивации случайный, то этот вклад теоретически может существенно варьировать ( Belmont, 1996 ).

В отличие от активной, инактивированная хромосома X обладает следующими особенностями:

 

- полная транскрипционная инактивация ( Graves, Gartler, 1986 ), за исключением некоторых Х-сцепленных генов, неподверженных Х-инактивации, и гена XIST ( Disteche, 1995 );

 

- конденсация гетерохроматина в интерфазе ( Goto, Monk, 1998 );

 

- поздняя репликация в S фазе деления клетки ( Takagi, Oshimura 1973 );

 

- метилирование цитозина CpG динуклеотидов в 5'-положении в Х-сцепленных генах ( Monk, 1986 );

 

- 5) гипоацетилирование гистона Н4 ( Jeppesen, Turner, 1993 );

 

- 6) экспрессия гена XIST (X-inactive specific transcript) на инактивированной хромосоме ( Brown et al., 1991 ).

Фактически, селективность процесса Х-инактивации можно представить как случайный выбор инактивации одной из 2-х родительских хромосом X. Наблюдения X-инактивации при анеуплоидиях хромосомы X (т.е. 47,XXX ; 48,ХХХХ ; 48,XXYY ; 49,ХХХХХ ) показывают, что лишь одна из X хромосом всегда активна, тогда как остальные - неактивны. В клетках с тетраплоидным набором аутосом и четырьмя хромосомами X обнаруживают две активные и неактивные хромосомы X ( Goto, Monk, 1998 ).