СТАДИИ ФАГОЦИТОЗА

Процесс фагоцитоза состоит из ряда последовательных, взаимосвязанных и взаимообусловленных стадий:

· Приближение фагоцита к объекту фагоцитоза;

· Прилипание фагоцита к объекту;

· Поглощение объекта фагоцитом;

· Киллинг – умерщвление жизнеспособного объекта фагоцитоза;

· Внутриклеточное переваривание убитых или мертвых объектов.

Исследование перечисленных стадий имеет определенное значение для оценки фагоцитарного процесса, так как позволяет выяснять нарушения фагоцитоза на определенных его стадиях (например, при различных ИДС).

1. Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза может быть результатом случайного столкновения в жидкой среде или хемотаксиса – направленного активного движения фагоцита к объекту. Положительный хемотаксис вызывается продуктами жизнедеятельности микробов. Фагоциты перемещаются также к поврежденным участкам тканей, причем особенно сильные хемотропные продукты (хемоаттрактанты) образуются при контакте разрушенных клеток с плазмой крови. Полагают, что они образуются под действием ферментов крови, компонентов системы комплемента (С3а, С567, С5а).

Продукты распада белков – полипептиды – более хемотропны, чем крупные коллоидные белки. Для положительного хемотаксиса необходимы адекватная доза хемоаттрактантов и специфические рецепторы мембран фагоцитов к ним, источники энергии (АТФ), а так же другие факторы, стимулирующие способности фагоцитов к активному передвижению.

Нарушения хемотаксиса встречается при некоторых врожденных заболеваниях фагоцитарной системы (например, при синдромах Хигаши-Чедиака, Вискотта-Олдрича, тяжелом комбинированном ИДС, вторичных приобретенных ИДС, которые развиваются при ожоговой болезни, сахарном диабете, опухолевом росте, хронических вирусных, бактериальных и грибковых инфекциях и т.п.). Кратковременное транзиторное нарушение хемотаксиса наблюдается у новорожденных в первые 10 дней жизни, что связывают со слабой способностью нейтрофилов реагировать на наличие хемоаттрактантов и, следовательно, накапливаться в очаге воспаления.

2. Стадия прилипания включает опсонизацию, распознавание и прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза. Опсонизация – процесс адсорбции на поверхности чужеродного объекта опсонинов – веществ, являющихся молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с фагоцитируемым объектом. Опсонины облегчают распознавание и повышают интенсивность фагоцитоза. Так же, как и для случаев расстройств хемотаксиса, снижение адгезивных свойств нейтрофилов наблюдается при врожденных и приобретенных нарушениях фагоцитарной системы (многие хронические инфекции вирусной и бактериальной природы).

3. Стадия поглощения – активный энергозависимый процесс. Суть его заключается в охвате частицы псевдоподиями и погружении ее в цитоплазму фагоцита. Результатом стадии поглощения является формирование фагосомы, содержащей чужеродную частицу. Значительно интенсивнее фагоциты поглощают объекты фагоцитоза, обработанные сывороткой плазмы, содержащей опсонины – Ig G, комплемент, С-реактивный белок и другие. Врожденные формы нарушений этой стадии фагоцитоза остаются неизвестны. Поглощение может нарушаться при некоторых острых и хронических инфекциях и аутоиммунных процессах. В ряде случаев снижение поглотительной способности может быть связано не с фагоцитозом, а с опсонинизацией. Подобное состояние может иметь место при септических поражениях.

4. Стадия киллинга (умерщвление) обеспечивается наличием в фагоцитах бактерицидных факторов, которые выделяются в фагосому или окружающей объект среду (дистантный бактерицидный эффект). Киллинг жизнеспособных микроорганизмов осуществляется с помощью кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов.

Кислородзависимые механизмы связаны с образованием активных форм кислорода, оказывающих микробоцидное действие. К кислородзависимым факторам относят:

· продукты «респираторного взрыва»: супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, синглетная форма кислорода, галогены и другие;

· миелопероксидаза;

· кислороднезависимые механизмы – гибель и разрушение микробов происходит под влиянием следующих факторов:

· кислой среды фаголизосомы (значение pH до 4,5 ед.);

· гидролитических ферментов – лизоцима, щелочной фосфатазы;

· микробоцидных белков и пептидов – катионных белков, лактоферрина, лизоцима.

5. Стадия переваривания возможна только тогда, когда фагоцитируемый объект утратил свою жизнеспособность. Она осуществляется лизосомальными ферментами (их около 60), которые изливаются в образовавшуюся фаголизосому. Сюда же выделяются факторы бактерицидности (лизоцим, катионные белки, миелопероксидаза и т.д.) и гидролазы (протеазы, липазы, фосфолипазы, амилаза и т.п.) и другие вещества. Здесь устанавливается кислая среда – рН до 4,5 ед. В результате ферментативного переваривания происходит окончательная деградация компонентов чужеродного объекта. В этом случае говорят о завершенном фагоцитозе.

Причины нарушения киллинга классифицируются на экзогенные и эндогенные. Среди экзогенных выделяют факторы, связанные с нарушениями в системе цитокинов и опсонинов, среди эндогенных – расстройство микробоцидных систем фагоцитов. Дефекты данной стадии фагоцитоза могут быть врожденными и приобретенными и, как правило, ведут к развитию гноеродных инфекций различной степени тяжести с преимущественным поражением слизистых оболочек и кожи.

Ослабление киллинга наблюдается при некоторых врожденных нарушениях фагоцитарной системы, например, хронической грануломатозной болезни, синдроме Хигаши-Чедиака, дефектах фермента миелопероксидазы. Приобретенные формы снижения киллинга наблюдаются при ослаблении специфической реактивности под влиянием ионизирующего облучения, приема цитостатиков, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при таких заболеваниях, как сахарный диабет, уремия, лейкозы, сепсис. Ослабление киллинга возможно при недостаточности белкового питания, временно наблюдается у новорожденных. Способность нейтрофилов осуществлять киллинг существенно снижется при стафилококковых инфекциях, хроническом пиелонефрите, хронических заболеваниях дыхательной системы и других.

Регуляция функции фагоцитов. В целостном организме фагоциты обладают известной автономностью. Это имеет большое значение, поскольку фагоциты способны функционировать там, где другие клетки погибают. Фагоцитоз происходит в широком интервале рН от 6,5 до 8 ед.

К факторам, стимулирующим фагоцитоз, относятся опсонины, тироксин, половые гормоны, цГМФ, ацетилхолин и холинергические препараты; к факторам, ингибирующим процесс фагоцитоза – лейкотоксины, антифагины, цАМФ, глюкокортикоиды.

Некоторые гормональные и гуморальные вещества оказывают двойственный эффект на активность и эффективность фагоцитарного процесса. Так, известно, что адреналин активирует АМФ-циклазу и создает условия для накопления цАМФ в клетках. Однако физиологические дозы адреналина могут повышать интенсивность фагоцитоза за счет:

· а) выброса лейкоцитов из депо и развития перераспределительного лейкоцитоза;

· б) усиления выработки лейкопоэтинов, под влиянием которых возникает абсолютный лейкоцитоз;

· в) активации фосфорилаз, повышения интенсивности гликолиза, что обеспечивает активацию всех энергозависимых процессов в фагоцитах.