Избранные лекционные вопросы.
10.1) Основные принципы рациональной а/б-терапии.
1. Точный клин. диагноз инфекционного заболевания (знание наиболее вероятных возбудителей);
2. Бак. диагноз с идентификацией возбудителя + анализ на чувствительность м/о к а/б:
-при установленном – пр-ты соответствующего спектра
-при неизвестном – широкого спектра («зонтик»)
3. Выбор наиболее активного и наименее токсичного пр-та (пр-ты выбора и резерва);
4. Выбор рациональных путей введения с учетом фармакокинетических особенностей (всасываемость, проницаемость ч/з барьеры, создание нужных концентраций в очаге инфекции);
5. Оптимальные дозы и частота введения пр-та:
-дозы, достаточные для создания в биологических жидкостях нужных БС или БЦ конц.
-иногда ударная доза в начале,
6. Раннее начало лечения – меньше возбудителей, они чувствительнее к а/б;
7. Оптимальная продолжительность лечения:
-при раннем окончании курса – рецидивы,
-клиническое улучшение – не показатель для отмены пр-та,
-иногда необходимы повторные курсы терапии,
-средний срок для банальных инфекций – не менее 5 и не более 10 дней. Свыше 10 дней – смена пр-та для борьбы с резистентностью,
-сифилис, туберкулез – лечение месяцы и годы;
8. Знание особенностей проявления и частоты побочных явлений, особенно в условиях нарушения распределения и выведения;
9. Рациональная комбинация а/б.
10.2) Точки возможного избирательного фармакологического воздействия на м/о.
1. А/б, влияющие на клеточную стенку. Связь с ПСП – Ингибирование р-ции транспептидирования – Тормозится синтез пептидогликана – Активация литических энзимов – Лизис бактерии в изотонической среде.
2. А/б, влияющие на ЦП мембрану. ЦПМ явл. барьером избирательной проницаемости и контролирует гомеостаз клеток. При ее повреждении – гибель клетки; ЦПМ бактерий более рыхлая, из нее легче вымыв. компоненты; ЦПМ грибов содержит вместо холестерина – эргостерол; Полимиксин избирательно действует на фосфатидил-этаноламин подобно катионным детергентам, вымывая его, после чего ЦПМ разрушается; Полимиксины – действуют на Гр(–) бактерии; Полиены (амфотерицин В) – на грибы.
3. А/б, нарушающие синтез белка:
а) на ур-не 30S. Аминогликозиды – связ. со специф. рецепторным протеином (Р12) на 30S, блок. норм. активность инициаторного комплекса обр. белка = нарушение считывания мРНК = включение ошибочных аминокислот = образование нефункционального белка + разрушение полисом до моносом; Тетрациклины – нарушают связывание аминоацил-тРНК с рибосомально-матричным компексом = нарушается дальнейшее включение новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь.
б) на ур-не 50S. Левомицетин – ингибирует пептидилтрансферазу – нарушает включение новых АК в строящуюся пептидную цепь; Макролиды – влияют на образование инициаторных комплексов синтеза пептидной цепи и на аминоацилтранслокацию; Линкомицин действует также, как макролиды.
4. А/б, действующие на синтез НК:
а) Ингибирование ДНК- или РНК-полимеразы. Специфич. ингибитор бактериальной РНК-полимеразы – рифампицин – нарушает синтез РНК бактерий.
б) Ингибирование ДНК-гиразы (топоизомеразы II). Фторхинолоны – нарушают процесс негативной суперспирализации ДНК, нарушая процессы транскрипции генов.
10.3) Механизмы развития резистентности м/о к а/б-терапии.
Биохимические механизмы устойчивости бактерий:
1. Изменение мишени – бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, рифампин, сульфаниламиды
2. Ферментативная инактивация – бета-лактамы, аминогликозиды, макролиды, тетрациклины
3. Нарушение проницаемости стенки – бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины
4. Активное выведение из клетки (эффлюкс) – фторхинолоны, тетрациклины
5. Формирование метаболического шунта – сульфаниламиды
Резистентность:
1. Природная
2. Приобретенная
а) перв.
б) втор.
10.4) Основные типы осложнений а/б-терапии.
I. Аллергические р-ции – сугубо индивидуальные реакции на аллерген (а/б). Возникновение не зависит от дозы а/б, но усиливается при ее увеличении.
1. АР, опасные для жизни – анафилактический шок, ангионевротический отек гортани, бронхоспазм.
2. АР, не опасные для жизни – кожный зуд, крапивница, сыпи; астматич. приступы; отек Квинке; ринит, глоссит, коньюктивит; эозинофилия.
II. Токсические р-ции – связаны с органотропностью а/б. Степень р-ции зависит от продолжительности лечения и дозы а/б.
1. Опасные для жизни (токсическое действие на кровь): гипопластическая анемия (левомицетин, амфотерицин); апластическая анемия (левомицетин); гемолитическая анемия (стрептомицин, левомицетин); агранулоцитоз (левомицетин, ристомицин).
2. Не опасные для жизни:
а) нейротоксическое действие
-поражения слухового нерва (мономицин, канамицин, стрептомицин),
-действие на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, неомицин, гентамицин),
-поражение зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксин),
-полиневриты (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин),
-нервно-мышечный блок (аминогликозиды, полимиксин);
б) нефротоксическое действие (полимиксины, неомицин, мономицин, стрептомицин, цефалоридин);
в) гепатотоксическое действие (тетрациклин, эритромицин, рифампицин);
г) токсическое действие на ЖКТ (тетрациклины, эритромицин, фузидин);
д) эмбриотоксическое действие – за 3-6 недель до родов противопоказаны: левомицетин, тетрациклин, стрептомицин, канамицин;
е) канцерогенное действие;
ж) действие на костную ткань.
10.5) Влияние антибластомных ср-в на фазы клеточного цикла.
1. Фазоспецифичные пр-ты – влияют на клетки, находящиеся в определенной фазе клеточного цикла (алкалоиды барвинка, антиметаболиты):
а) G1-фаза (клеточный рост, синтез РНК и белка) – стероидные гормоны;
б) S-фаза (синтез ДНК) – антиметаболиты, топотекан, этопозид (S/G2-фаза);
в) G2-фаза (подготовка к митозу) – блеомицин;
г) М-фаза (митоз) – винкристин.
2. Циклоспецифичные пр-ты – влияют на клетки, находящиеся в клеточном цикле (алкилирующие ср-ва, пептидные а/б, пр-ты платины)
3. Циклонеспецифичные пр-ты – нарушают структуру клетки в любой стадии, как в пределах митотического цикла, так и в неактивном состоянии (фаза G0) (основное кол-во п/опухолевых а/б, произв. нитрозомочевины)