Мутагенные факторы, наследственная изменчивость. Репарация ДНК. Экспрессивность. Пенетрантность.
Генотипическая (наследственная) изменчивость в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную (изменения в наследственном аппарате гамет) и соматическую (изменения в наследственном аппарате клеток тела). В рамках генеративной и соматической изменчивости выделяют мутационную и комбинативную изменчивость.
Мутационная изменчивость.Мутационная изменчивость обусловлена мутациями – устойчивое изменение генетического материала и, как следствие, наследуемого признака. Переходных форм по сравнению с исходным состоянием не наблюдается. События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Разделение мутационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условна. Спонтанные мутации возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Индуцированные мутации – это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым и неконтролируемым.
Причинами, вызывающими мутации, могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены. По природе возникновения различают физические, химические и биологические мутагены.
К физическим мутагеном относятся: ионизирующие излучения; радиоактивные элементы; ультрафиолетовое излучение; чрезмерно высокая или низкая температура.
Химические мутагены – самая многочисленная группа. К ним относятся: сильные окислители и восстановители; пестициды; продукты переработки нефти; органические растворители; лекарственные препараты; некоторые пищевые добавки и другие химические соединения.
К биологическим мутагенам относят некоторые вирусы, продукты обмена веществ и антигены некоторых микробов.
По влиянию на организм можно выделить: летальные мутации; полулетальные мутации – мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма, приводя к ранней смерти; нейтральные мутации – мутации, не влияющие существенным образом на процессы жизнедеятельности; положительные мутации – мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства.
Типы мутаций.Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней. В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные мутации представляют собой молекулярные невидимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК.
Мутация может быть выражена в виде замены основания в кодоне, в виде такого изменения кодонов, которое приведет к остановке считывания информации в виде нарушения считывания информации. Есть и другие типы генных мутаций. Принципиальным является тот факт, что генная мутация приводит к изменению генетической информации. В результате способности ДНК к нонвариантной редупликации мутации могут передаваться от поколения к поколению, если их эффект не будет детальным.
Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа, например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающиеся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться в несколько различающихся состояний. Например, ген, контролирующий группу крови системы АВО, имеет три аллеля: О, А и В, сочетания которых определяют четыре группы крови. Группа крови системы АВО является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.
Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней.
Геномные мутации – это изменение числа отдельных хромосом или плоидности структурно неизмененных хромосом. Например, при синдроме Дауна или трисомии 21 в клетках больного обнаруживается 47 хромосом за счет появления «лишней» хромосомы 21. основными механизмами, лежащими в основе анеуплоидий, являются неросхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток и утрата хромосом в результате «анафазного отставания», когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная клеточная линия, а другая – моносомная.
Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. У человека по неизвестным пока причинам наиболее часто нерасхождения обнаруживается по акроцентрическим хромосомам. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с «лишней» хромосомой возникает трисомия, при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.
Хромосомные мутации – это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то, что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают несколько вариантов хромосомных мутаций, среди которых наиболее частыми являются: делеции – утрата части одной хромосомы; транслокация – перенос части хромосомы, как правило, на негомологичную хромосому; инверсии – переворот на 180о какого-либо участка хромосомы; дупликации – удвоение части хромосомы. Как внутрихромосомные, так и межхромосомные аберрации связаны с физическими «разломами». Если хромосомная, геномная или генная мутация возникает в половых клетках здоровых родителей, то она может быть унаследована потомкам, что приведет к возникновению наследственной болезни. Иная ситуация возникает, когда мутация происходит в соматических клетках, т. е. клетках тела. В этом случае заболевание развивается у индивида, в клетках которого произошла мутация, но не передается потомкам больного.
Репарация ДНК.Репарация – это восстановление поврежденной структуры молекул ДНК. Она осуществляется специфическими ферментами клетки и имеет несколько разновидностей.
Фоторепарация. Под действием ультрафиолетового облучения между двумя пиримидиновыми основаниями одной нити ДНК образуются химические связи, препятствующие считыванию информации. Эти дополнительные связи расщепляет фермент, активируемый видимым светом. Этот процесс называется фоторепарацией.
Темновая, или эксцизионная репарация.Она происходит последовательно: а) фермент «узнает» поврежденный участок нити ДНК; б) фермент «вырезает» поврежденный участок; в) с помощью фермента синтезируется фрагмент ДНК по принципу комплементарности; г) фермент «сшивает» концы вновь синтезированного участка с основной нитью ДНК.
По времени осуществления репарации различают дорепликативную, пострепликативную и репликативну.
Дорепликативная репарация. Представляет собой восстановление поврежденной нити ДНК до ее удвоения. В простейших случаях разрывы могут быть воссоединены лигазой. В других случаях используется полная ферментативная система репарации.
Пострепликативная репарация. Ее механизм точно не изучен, предполагают различные варианты синтеза ДНК на поврежденной матрице. При пострепликативной репарации происходит лишь вырезание поврежденного участка и сшивание концов, изменяя таким образом ген. При этом клетка может сохранять жизнеспособность и передавать дефектную ДНК дочерним клеткам.
Репликативная репарация. Представляет собой восстановление ДНК в процессе репликации. Этот тип репарации осуществляется удалением поврежденного участка в ходе роста цепи либо элонгацией цепи в обход повреждения. Как и при пострепликативной репарации, последовательность нуклеотидов в данном участке изменяется.
Существуют мутации, которые нарушают восстановление поврежденных участков молекулы ДНК (нарушают репарацию). Примерами таких мутаций являются пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия. При пигментной ксеродерме в клетках больных отсутствует фермент дезоксипиримидинфотолиаза, необходимый для репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовыми лучами. Под действием солнечного света появляются веснушки, расширение капилляров, ороговение эпидермиса, поражение глаз, развитие раковых опухолей кожи, которые приводят к преждевременной смерти.
Если мутация произошла в половой клетке и не была устранена в результате репарации, то она будет передана потомкам. Мутации, которые определяют появление менее приспособленных особей, но сохраняются в популяции, называются генетическим грузом. Источниками генетического груза служат мутационные и сегрегационные процессы. Сегрегационный груз возникает в результате выщепления гетерозиготными родителями менее приспособленных гомозиготных потомков.
Изучение генетического груза человека важно для решения практических вопросов медицинской генетике. Ряд авторов выделяют общий, генетический груз, обусловленный вредными мутациями, присутствующими в геноме человека, и выявляемый генетический груз.
При отсутствии точных знаний природы большинства генетических систем, лежащих в основе распространенных заболеваний, невозможно предсказать эффект повышения частоты мутаций. Необходимы обстоятельные исследования, чтобы выяснить конкретный вклад генетических факторов в эти заболевания.
К таким фактором, повышающим частоту мутаций, можно отнести промышленные отходы, выбросы и выхлопы транспорта, электромагнитные излучения, ионизирующие излучения, лекарственные препараты, токсические вещества, накапливающиеся в пищевых продуктах при их неправильном хранении и обработке, и др. В целях снижения мутагенной нагрузки на человека необходимо внедрять не дают мутагенного загрязнения окружающей среды. Для снижения действия мутагенов рекомендуется диета, богатая естественными антимутагенами: витаминами и провитаминами. Некоторые пищевые продукты содержат эти вещества в значительном количестве. Сбалансированность пищи по незаменимым аминокислотам также снижает спонтанный уровень мутагенеза и придает организму устойчивость к мутагенам.
В связи с возрастающим загрязнением окружающей среды потенциальными мутагенами перед органами здравоохранения поставлена задача предотвращения рождения детей с наследственной патологией. Особое внимание должно уделяться пренатальной диагностике и методам, на которых она основана.