Новые препараты инсулина.

Препараты инсулина ультракороткого действия.

Лизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). Традиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколько замедляют его всасывание в кровь. В лизпроинсулине изменена последовательность аминокислот в положениях 28 и 29 В-цепи с -про-лиз- на -лиз-про-. Это изменение не затрагивает активный центр инсулина, который взаимодействует с рецептором, но в 300 раз снижает его способность формировать гексамера и димеры.

Действие инсулина лизпро начинается уже через 12-15 мин, а максимум эффекта приходится на 1-2 часа, с общей продолжительностью действия 3-4 ч. Такая кинетика эффекта приводит к более физиологическому контролю постпрандиальной гликемии и реже вызывает гипогликемические состояния между приемами пищи.

Схема 6. Фармакокинетические профили лизпроинсулина и обычного инсулина. Кривая лизпроинсулина (хумалога) в большей степени соответствует кривой гликемии после еды (зеленая зона) чем кривая обычного инсулина.

Лизпроинсулин следует вводить непосредственно перед едой или сразу после нее. Это осбенно удобно у детей, т.к. введение обычного инсулина требует, чтобы человек съел строго отмеренное число калорий, но аппетит ребенка во многом зависит от его настроения, капризов и родители не всегда могут убедить его в необходимости съесть должное количество пищи. Лизпроинсулин можно ввести после еды, рассчитав количество калорий, которые получил ребенок.

ФВ: флаконы по 10 мл (40 и 100 ЕД/мл), картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл).

Аспартинсулин (insuline aspart, NovoRapide). Также является модифицированным инсулином ультракороткого действия. Получен путем замещения остатка пролина на аспарагиновую кислоту в положении 28 В-цепи. Его вводят непосредственно перед приемом пищи, при этом удается добиться более выраженного снижения постпрандиальной гликемии, чем при введении обычного инсулина.

ФВ: картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл)

Препараты инсулина, лишенные пика действия.

Гларгининсулин (Glargineinsuline). Инсулин с тремя замещениями в полипептидной цепи: глицин в положении 21 А-цепи и добавочные остатки аргинина в положении 31 и 32 В-цепи. Такое замещение приводит к изменению изоэлектрической точки и растворимости инсулина. По сравнению с NPH инсулинами у гларгина кривая концентрации более плоская и пик действия плохо выражен.

Этот инсулин рекомендуется применять для моделирования базальной секреции инсулина у лиц с интенсифицированной схемой инсулинотерапии.

Препараты инсулина для энтерального применения.

В настоящее время разработаны препараты инсулина для перорального применения. Для защиты от разрушения протеолитическими ферментами инсулин в таких препаратах помещен в специальный аэрозоль (Oraline, Generex), который распыляют на слизистую оболочку рта или в гель (Ransuline), который принимают внутрь. Последний из препаратов разработан в Российской академии медицинских наук.

Главным недостатком этих препаратов на современном этапе является невозможность достаточно точного дозирования, т.к. скорость их абсорбции непостоянна. Однако, возможно что данные препараты найдут свое применение у лиц с инсулиннезависимым диабетом в фазу инсулинопотребности как альтернатива подкожному введению инсулина.

В последние годы появились сообщения, что концерн Merck & Co. исследует вещество, содержащиеся в грибке, паразитирующем на листьях некоторых из видов африканских растений. Как показывают предварительные данные это соединение можно рассматривать в качестве инсулиномиметика, активирующего инсулиновые рецепторы органов-мишеней.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Секретагоги. Секретагогами называют лекарственные средства, которые увеличивают выделение инсулина из b-клеток поджелудочной железы. К секретагогам относят 3 основные группы веществ (см. классификацию).

Производные сульфонилмочевины.

Эта группа лекарственные средств применяется в клинической практике с 1955 г. Открыта была совершенно случайно в 1942 г Janbon и сотр.

Механизм действия. В настоящее время полагают, что у всех производных сульфонилмочевины имеется 3 основных механизма действия:

1. Усиление секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются со специфическими рецепторами, расположенными в калиевых каналах клеточной мембраны.

Калиевый канал представляет собой комплекс из 2 белков: канального белка KIR 6.2, который формирует ионный туннель в мембране клетки и рецепторного белка SUR, который имеет 2 субъединицы – наружную в 140 кДа и внутреннюю в 65 кДа (именно эта субъединица и содержит активный центр рецептора). В зависимости от строения SUR-белка различают 3 вида каналов:

· SUR-1 – каналы b-клеток поджелудочной железы, отвечают за секрецию инсулина.

· SUR-2A – каналы кардиомиоцитов, обеспечивают противоаритмическую и антиангинальную защиту миокарда.

· SUR-2B – каналы гладкомышечных клеток сосудов, обеспечивают их расширение.

Молекула производных сульфонилмочевины взаимодействует вначале с наружным белком SUR. Это приводит к растворению лекарства в мембране клетки и взаимодействию с активным центром белка 65 кДа. Занимая активный центр, производные сульфонилмочевины блокируют канал калия – они не позволяют ему открываться. Ток ионов калия из клетки прекращается и мембрана становится менее гиперполяризованной. Это способствует открытию каналов для ионов кальция и его поступлению в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует секреции инсулина.

2. Снижение секреции глюкагона a-клетками поджелудочной железы. До конца этот механизм действия не изучен. Установлено, что секреция глюкагона снижается лишь при длительном применении пероральных сахаропонижающих средств.

3. Производные сульфонилмочевины увеличивают сродство рецепторов тканей-мишеней к инсулину, способствуют транслокации переносчиков глюкозы GLUT-4 в мембрану клетки, повышают активность ключевых ферментов липогенеза (глицерол-3-фосфоацил трансферазы) и гликогенеза (гликоген-синтетазы). При этом данный эффект производных сульфонилмочевины может составлять до 40-50% аналогичного эффекта инсулина.

Показания для назначения производных сульфонилмочевины: ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии и режима физических нагрузок.

НЭ: Производным сульфонилмочевины в той или иной степени присущи следующие нежелательные эффекты:

1. Диспепсические явления – тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии. Эти нежелательные эффекты можно ослабить при введении препарата во время еды.

2. Аллергические реакции, чаще всего в виде кожных поражений (сыпь, синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона и др.).

3. Гематотоксические реакции (угнетение тромбопоэза и лейкопоэза), гемолиз эритроцитов, обострение порфирии. Чаще всего данная группа эффектов возникает при использовании карбутамида.

4. Гепатотоксические реакции – желтуха, обусловленная холестазом. Для профилактики данного эффекта необходимо не реже 1 раза в месяц контролировать у пациентов уровень билирубина и щелочной фосфатазы в крови.

5. Гипогликемическая кома. Развивается при превышении пациентом рекомендованной дозы лекарства или употреблениии лекарства, без последующего приема пищи. Для гипогликемии, вызванной пероральными сахаропонижающими средствами не характерна потливость. Гипогликемия носит рецидивирующий характер (повторно возникает в течение нескольких часов после купирования приступа), что связано с длительным действием производных сульфонилмочевины, особенно II поколения.

6. Тетурамоподобный эффект при приеме алкоголя. Возникает через 15-30 мин после употребления спиртного напитка. Проявляется тахикардией, головной болью, гиперимией лица и верхней половины туловища, повышением температуры кожи.

7. Привыкание (резистентность). Характеризуется снижением сахаропонижающего эффекта производных сульфонилмочевины через 4-5 лет их регулярного применения. Обусловлена истощением b-клеток поджелудочной железы, прогрессированием в них аутоиммунных поражений под влиянием производных сульфонилмочевины.

8. Блокада калиевых каналов миокарда. Данный эффект снижает устойчивость миокарда к гипоксии, оказывает проаритмическое действие. В 1970 г были опубликованы результаты исследования UGDP (Университетской группы по программе изучения диабета) в котором было показано, что терапия производными сульфонилмочевины в 2,5 раза повышает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений у таких больных. Однако, в 1998 г завершилось подведение итогов Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), согласно которому производные сульфонилмочевины не повышают смертность от сердечно-сосудистых осложнений, но существенно и не снижают ее.

В настоящее время не имеется убедительных доказательств, что какое-либо из производных сульфонилмочевины имеет преимущества перед другими средствами этой группы. Однако, несмотря на общность механизма действия, показания для применения и нежелательные эффекты производные сульфонилмочевины имеют различные фармакокинетические характеристики и фармакологические эффекты.

Карбутамид (Carbutamide, Bucarbane) ФК: относительно быстро инактивируется в печени, время действия составляет 6-8 часов.

ФЭ: 1) увеличивает секрецию инсулина и его концентрацию в крови. При длительном применении секреция инсулина понижается, но на гипогликемизирующем эффекте это не сказывается; 2) сахаропонижающее действие – карбутамид понижает концентрацию глюкозы в крови; 3) слабый диуретический эффект.

При использовании карбутамида достаточно часто возникали гематотоксические осложнения, поэтому его применение после 1998 г практически прекратилось.

РД: Принимают внутрь перед едой вначале по 1,0 г 2 раза в день, затем после улучшения состояния по 0,25-0,5 г 2 раза в день.

ФВ: таблетки по 0,5.

Толбутамид (Tolbutamide, Butamide) – является аналогом карбутамида, но значительно реже вызывает гематологические осложнения. Для него характерен определенный антидиуретический эффект, который связан со способностью толбутамида стимулировать вазопрессиновые рецепторы почек. При использовании толбутамида возможна задержка жидкости, развитие отеков, гипонатриемия.

РД: лучше всего применять несколько раз в сутки (например, перед каждым основным приемом пищи и сном) по 500 мг. Суточная доза составляет 1,0-2,0 г.

ФВ: таблетки по 0,25 и 0,5.

Глипизид (Glipiside, Minidiab, Glibinese). ФК: как и все средства II поколения глипизид на 98-99% связан с белками крови, поэтому одновременный прием других лекарственных средств, которые способны также интенсивно связываться с белками крови (фенитоин, НПВС, сульфаниламиды) может приводить к вытеснению глипизида из связи с белками, увеличению доли свободного лекарства и резкому усилению гипогликемизирующего эффекта. Глипизид хорошо всасывается из ЖКТ, инактивация его происходит в печени (при этом образуется до 4 неактивных метаболитов). Выведения осуществляется почками (90%) и слизистой ЖКТ (10%).

ФЭ: Помимо гипогликемизирующего и слабого диуретического действия глипизид обладает антиатерогенным эффектом – он улучшает липидный спектр крови, снижает уровни холестерина и триглицеридов в плазме крови, повышает уровень холестерина в ЛПВП.

РД: Вначале назначают внутрь по 2,5 мг 1 раз в день перед завтраком. В последующем дозу повышают на 2,5 мг в неделю до оптимальной (но не более 20 мг/сут), которую назначают в 2 приема.

ФВ: таблетки по 0,005 и 0,01.

Гликвидон (Gliquidone, Glurenorm). ФК: В отличие от других производных сульфонилмочевины обладает печеночной элиминацией (»95% принятой дозы выводится с желчью). В связи с этим не требуется коррекция дозы у пациентов с заболеваниеями почек. Считают, что гликвидон наиболее показан пациентам с ИНСД и патологией почек (в том числе диабетической нефропатией).

РД: Лечение начинают с 15 мг 1 раз в день утром, постепенно повышая дозу на 15 мг/сут добиваются оптимального эффекта. Максимально допустимая доза – 120 мг (4 таблетки в день).

ФВ: таблетки по 0,03

Глибенкламид (Glibenclamide, Maninil). Относительно селективен к калиевым каналам поджелудочной железы: способность к связыванию SUR-1:SUR-2A = 6:1, поэтому он в меньшей степени влияет на миокард, чем другие средства.

РД: Прием начинают с 2,5-5,0 мг утром не позднее, чем за 1 час до завтрака. Максимально допустимая доза 15-20 мг/сут в 2 приема.

ФВ: таблетки по 1,75; 3,5 и 5 мг.

Глимепирид (Glimepiride, Amaryl). В отличие от других средств более ранних поколений глимепирид растворяется в мембране клетки без участия 140 кДа субъединицы SUR-белка. Поэтому он способен непосредственно активировать 65 кДа субъединицу и длительно удерживаться вблизи нее постоянно то связываясь, то диссоциируя от рецепторного участка. Эффект глимепирида развивается быстро и сохраняется около 24 часов.

Глимепирид отличается высокой избирательностью в отношении SUR-1 рецепторов. Селективность SUR-1:SUR-2A для него составляет 60:1, поэтому глимепирид практически не влияет на сердечно-сосудистую систему у больных ИНСД.

Глимепирид обладает рядом дополнительных эффектов:

· Активирует тирозинкиназу клеток жировой ткани. Эта тирозинкиназа необходима для фосфорилирования особого белка кавеолина, которые принимает участие в утилизации глюкозы жировой тканью.

· Обладает антиагрегационным эффектом. Глимепирид блокирует фермент ЦОГ и нарушает синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах – мощнейшего стимулятора агрегации (склеивания) тромбоцитов. То есть глимепирид улучшает кровоток в мельчайших сосудах и капиллярах тканей.

РД: лечение начинают с приема 1-2 мг глимепирида 1 раз в день утром перед завтраком. В последующем, каждые 2-3 недели дозу увеличивают на 1 мг до оптимальной (как правило 4-6 мг/сут). Максимально допустимая доза – 8 мг 1 раз в день.

ФВ: таблетки по 0,001; 0,002; 0,003 и 0,004.

Таблица 9. Избирательность секретагогов в отношении SUR рецепторов.

Лекарство	SUR-2A:SUR-1
Толбутамид Глибенкламид Глимепирид Репаглинид Гликлазид	1:1 1:6 1:60 1:300 1:16.000

Репаглинид (Repaglinide, NovoNorm). Является производным карбамоилметилбензойной кислоты.

МД: Взаимодействует с аллостерическим центром SUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и АТФ в клетке. Повышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в b-клетки, образование АТФ, которая закрывает калиевые каналы и приводит к деполяризации мембраны с последующим выбросом инсулина.

ФЭ: Репаглинид восстанавливает раннюю фазу постпрандиальной секреции инсулина, т.к. его действие проявляется только на фоне повышения уровня глюкозы в крови. По мере снижения гликемии эффект репаглинида ослабевает и при нормальном уровне глюкозы секреция инсулина вообще не изменяется.

В целом репаглинид в 3-5 раз сильнее стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина по сравнению с производными сульфонилмочевины.

Репаглинид лишен основных недостатков, присущих производным сульфонилмочевины:

· У препаратов сульфонилмочевины пик секреции инсулина не синхронизирован с пиком постпрандиальной гликемии (это может служить причиной гипогликемических состояний). Действие репаглинида развивается быстро и полностью синхронизировано с пиком гликемии.

· Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, но в то же время угнетают белоксинтезирующую функцию b-клеток (синтез инсулина). Репаглинид не оказывает никакого влияния на синтез инсулина, а лишь стимулирует его векрецию.

· Производные сульфонилмочевины по окончании своего действия подвергаются эндоцитозу внутрь b-клеток и могут вызывать модификацию ее белков с развитием аутоиммунных реакций (гибели b-клеток). Репаглинид по окончании своего действия диссоциирует от рецептора и удаляется с током крови.

· Производные сульфонилмочевины (за исключением гликлазида) имеют относительно низкую селективность в отношении SUR-1 белка b-клеток (SUR-1:SUR-2A = 6-60:1). Для репаглинида характерна высокая избирательность в отношении SUR-1 белка (индекс SUR-1:SUR-2A = 300:1).

ФК: Репаглинид быстро всасывается и также быстро метаболизируется (t_max и t_½ составляют около 1 часа). Ни один из его метаболитов не является активным, а элиминация на 90% осуществляется печенью.

Показания к применению: 1) Нарушение толерантности к глюкозе; 2) ИНСД при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.

Режим дозирования: Схема лечения репаглинидом является гибкой и отражена в виде простой и удобной для пациента концепции «Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата». Таким образом, репаглинид назначают внутрь по 0,5-4,0 мг непосредственно перед основными приемами пищи.

НЭ: 1) гипогликемические состояния; 2) диспепсические явления; 3) гепатотоксичность (увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы) при приеме в дозах свыше 16 мг/сут.

ФВ: таблетки по 0,0005; 0,001 и 0,002.

Периферические сенситайзеры – лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, существенно не изменяя его уровень в крови.

Бигуаниды

В связи с частым развитием лактацидоза (возрастание уровня молочной кислоты в плазме, приводящее к развитию комы) после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.

Метформин (Metformine, Siofor). Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:

1. Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями как в окислительных процессах (анаэробный гликолиз), так и неокислительных (синтез гликогена).

2. Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.

3. Угнетается глюконеогенез в печени в печени, за счет торможения активности ключевых ферметнов этого процесса – пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы.

4. Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.

ФК: Метформин практически не связывается с белками крови, поэтому другие лекарства мало влияют на уровень свободной фракции лекарства. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.

ФЭ:

· Для бигуанидов характерно эугликемическое действие – они снижают только повышенный уровень глюкозы, но не снижают гликемию у здоровых людей, а аткже после ночного голодания. Бигуниды эффективно ограничивают нарастание уровня гликемии после приема пищи. Кроме того, метформин оказывает на уровень глюкозы только нормализующее действие – он не снижает гликемию ниже нормальных значений и поэтому крайне редко приводит к возникновению гипогликемии.

· Бигуаниды не влияют на секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы.

· Анорексигенный эффект. Метформин снижает аппетит и позволяет пациенту легче переносить диетотерапию.

· Гиполипидемический эффект. Метформин снижает активность ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина, приводит к понижению в крови уровня триглицеридов, жирных кислот и ЛПНП, но практически не влияет на уровни других липопротеинов.

· Повышает фибринолитическую активность плазмы крови за счет торможения образования ингибитора активатора плазминогена PAI-1.

Показания для применения: 1) ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапия не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром Х (сочетание ИНСД с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЛПОНП, снижению холестерина ЛПВП и артериальной гипертензией).

Режим дозирования: принимают внутрь по 500 мг 3 раза в день или 850 мг 2 раза в день во время или после еды.

Согласно данным UKPDS метформин – единственное сахаропонижающее средство, для которого доказано, что он снижает смертность у пациентов с ИНСД.В связи с этим, а также в связи с эффективностью метформина при метаболическом синдроме Х бигуаниды переживают в настоящее время «второе рождение».

НЭ:

1. Диспепсические явления – наиболее часто встречается появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.

2. Развитие кетоацидоза и лактацидоза. Обусловлено интенсивным липолизом и активацией анаэробного гликолиза. Несмотря на то, что метформин вызывает эти осложнения достаточно редко (2,4 случая на 1млн. пациентов в год), они требуют оказания незамедлительной медицинской помощи. Предрасполагают к развитию лактацидоза резкое ограничение углеводов в диете, заболевания печени и почек, состояния сопровождающиеся развитием гипоксии в организме (сердечная и легочная недостаточность), употребление алкоголя.

3. В₁₂-дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В₁₂ и В_с в кишечнике.

ФВ: таблетки по 0,5 и 0,85 в оболочке.

Тиазолидиндионы.

Это новая группа пероральных сахаропонижающих средств, действие которых связывают с влиянием на пероксисомные рецепторы. Выделяют 3 типа пероксисомных рецепторов: PPARa, PPARb, PPARg, которые относятся к семейству цитоплазматических рецепторов того же класса, что и рецепторы к витаминам А, D и тиреоидным гормонам. После взаимодействия рецептора со своим лигандом к образовавшемуся комплексу присоединяется коактиватор – рецептор RXR для ретиноевой кислоты и получившийся комплекс PPAR/RXR транслоцируется в ядро клетки, где активирует или репрессирует ряд генов. В таблице 10 представлена характеристика каждого из типов этих рецепторов.

Пиоглитазон (Pioglitazone, Actos). Механизм действия: Пиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPARg рецепторы, которые объединяются в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в ядро клеток, где регулируют работу ряда генов, принимающих участие в контроле уровня гликемии и метаболизме липидов.

ФЭ:

· Повышается сродство инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях к инсулину. Снижается инсулинорезистентность тканей (меньшие концентрации инсулина вызывают более мощный эффект).

· Улучшается липидный спектр крови: снижается уровень триглицеридов и возрастает уровень ЛПВП. На уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП пиоглитазон практически не оказывает влияния.

· Замедляется развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов (основные факторы риска внезапной смерти) у больных артериальной гипертензией.

ФК: Пиоглитазон быстро всасывается после приема внутрь, пища незначительно замедляет скорость его абсорбции. В крови на 99% пиоглитазон связан с белками плазмы. Метаболизм пиоглитазона протекает в печени, при этом образуется 4 основных метаболита, три из которых фармакологически активны. Выведение пиоглитазона также осуществляется преимущественно печенью.

Показания: Лечение ИНСД при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. Применяют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

Режим дозирования: Принимают внутрь по 30 мг/сут 1 раз в день независимо от времени приема пищи.

Таблица 10. Пероксисомные рецепторы клетки.

Тип рецептора	Лиганд	Орган-мишень	Управляемые гены и эффект
PPARa	Жирные кислоты Фибраты	Жировая ткань Печень Иммунная система	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез Противовоспалительное действие (” IL-6, “ IkB и инактивация NFkB)
PPARb	???	Жировая ткань Кожа	Метаболизм жирных кислот Канцерогенез
PPARg	PgJ₂ Тиазолидиндионы	Жировая ткань Макрофаги Сердечно-сосудистая система	Дифференцировка адипоцитов, захват глюкозы Противовоспалительный эффект (” iNOS, IL-1,6 и ФНОa) Антитерогенное действие (” синтеза «скавенджер» рецепторов для окисленных ЛПНП, матричной металлопротеиназы) Снижение гипертрофии миокарда и стенки сосудов (” экспрессии с-Fos, нарушение миграции и пролиферации миоцитов).

НЭ: Пиоглитазон может вызвать развитие гипогликемических состояний, особенно если его применяют в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. Через 4-12 недель регулярного применения может развиваться незначительная анемия. В отличие от первого препарата группы тиазолидиндионов – троглитазона, пиоглитазон практически не оказывает гепатотоксического действия. Изредка возможны обратимые повышения уровня трансаминаз печени.

Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, за счет снижения в крови концентрации эстрогенов и прогестинов, входящих в состав таблеток. Механизм этого эффекта остается неясным.

ФВ: таблетки по 0,015 и 0,03.

Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике – лекарственные средства, которые уменьшают постпрандиальную гипергликемию у больных сахарным диабетом за счет нарушения абсорбции углеводов в кишечнике.

Ингибиторы a-глюкозидаз

Акарбоза (Acarbose, Glucobay). Представляет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида связана с молекулой мальтозы. Получают путем ферментации из Actinoplanes utahensis.

МД: Всасывание углеводов в кишечнике происходит в форме моносахаридов. Акарбоза взаимодействует с активным центром гликолитических ферментов поджелудочной железы и кишечника - a-глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. При этом ферменты не могут расщеплять олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. Поскольку не образуются моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшается.

ФЭ: Акарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом пищи (постпрандиальную гликемию). По величине гипогликемизирующего действия эффект акарбозы составляет 30-50% эффекта производных сульфонилмочевины.

Поскольку на секрецию инсулина акарбоза не влияет, она не приводит к развитию гипогликемии.

ФК: Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет менее 2%). Всосавшаяся часть лекарства выделяется почками в неизмененном виде.

Применение:

· Акарбозу рассматривают как средство выбора у пациентов с ИНСД, если гликемию не удается контролировать диетой и физической нагрузкой.

· ИНСД и ИЗСД для снижения потребности в инсулине и пероральных сахаропонижающих средствах.

Режим дозирования: Лечение начинают с 25 мг 3 раза в день во время еды внутрь, дозу постепенно с интервалом в 1-2 месяца повышают до 300-600 мг/сут.

НЭ: Прекращение переваривания и всасывания углеводов приводит к тому, что они поступают в толстый кишечник, где бактериальной флорой разрушаются до жирных кислот, СО₂ и Н₂. Это вызывает возникновение диспепсических расстройств – чувства переполнения в животе, метеоризма, борборигмов (урчания), диареи.

ФВ: таблетки по 0,05 и 0,1.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, С АКТИВНОСТЬЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ И МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ.

Врач прежде всего должен задать себе вопрос, насколько заболевание, при котором предполагается использовать кортикостероиды, более опасно для больного, чем развивающийся при лечении ими синдром Кушинга

Дж. М. Лиддл, 1961

Надпочечники – парные эндокринные органы, которые расположены у верхнего полюса почек. В надпочечниках различают корковое и мозговое вещество. Мозговое вещество вырабатывает адреналин, норадреналин и адреномедуллин – гормоны, которые контролируют уровень АД у человека.

Корковое вещество надпочечников вырабатывает гормоны стероидной структуры. Гормональные стероиды надпочечников можно разделить на 3 группы:

· Гормоны, которые контролируют межуточный обмен (глюкокортикостероидные гормоны) – основными являются кортизол и кортикостерон (гидрокортизон);

· Гормоны, контролирующие обмен натрия и калия (минералокортикоидные гормоны). Основным представителем этой группы является альдостерон;

· Гормоны, контролирующие репродуктивную функцию (половые стероиды) – прогестерон и дигидроэпиандростерон. Главным источником данной группы гормонов являются не надпочечники, а половые железы. У мужчин в яичках вырабатывается основной андроген – тестостерон, а у женщин в яичниках – эстрогены (эстрон, эстрадиол и эстриол) и гестагены (прогестерон).