ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
В настоящее время проблема экстрагенитальной патологии и ее лечение у беременных стала еще более актуальной (Кулаков В.И.,Верткин А.Л.,2004). С одной стороны, это объясняется успехами современной медицины, позволяющей при адекватном введении беременности женщинам, страдающим разными заболеваниями, рожать здоровых детей. Например, высокая частота родов при сахарном диабете (0,1-0,3% от общего числа всех родов). С другой стороны, становится больше немолодых и не всегда здоровых женщин, планирующих стать матерями.При этом, по данным Кулакова В.И.(2002), до 45% беременных имеют заболевания внутренних органов, а 60-80% регулярно принимают те или иные лекарства ( в среднем 4, не считая витаминов, минералов и биологически активных добавок). К этому необходимо добавить, что 4,1-5,0% врожденных аномалий у новорожденных обусловлено медикаментозными препаратами (M.Shats,2001). Экстрагенитальная патология является причиной осложненного течения беременности и родов у 14-32% женщин (Шехтман М.,1999).
Среди заболеваний внутренних органов, наиболее часто выявляемых при беременности, считаются следующие:
1. Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе артеральная гипертензия (предшествующая и гестационная), у 5-15% беременных, составляют 20-30% в структуре материнской смертности (ВОЗ, 2003); манифестация приобретенных клапанных пороков сердца (у 6-8%); бактериальный эндокардит и аритмии.
2. Заболевания почек, в часности пиелонефрит, - у 10-15%, хронический гломерулонефрит - у 0,1-0,3%, мочекаменная болезнь - у 0,1-0,2%.
3. Анемии (15-20%) являются причиной преждевременных родов, гипотрофии плода, кровотечений из родовых путей.
4. Сахарнй диабет ( 1- и 2-го типа, гестационный), диагностируемый у 0,1-0,3% беременных.
5. Бронхиальная астма диагностируется в 0,04-1% случаев; у 32-34% больных её течение утяжеляется в период вынашивания ребенка и у 27% представляет угрозу прерывания беременности, развития гестоза, транзиторной одышки плода, гипоксии и перинатальной смертности (А.J.Knox,2001; Р.Фассахов,2001).
6. Ревматоидный артрит.
7. Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.
8. Тромбоцитопения (иммунная и гестационная).
К вышеперечисленным болезням добавляются различные неосложненные состояния, при которых женщина, как правило, обращается в службу скорой медицинской помощи. Особенно неблагоприятное прогностическое значение имеет развитие во время беременности острых хирургических заболеваний. Так, при остром панкреатите отмечается высокая материнская и перинатальная смертность (39 и 38% соответственно), а острый аппендицит является у 3% женщин поводом для прерывания беременности. Опасность представляет и развитие у 0,5-1% родильниц тромбоэмболии легочной артерии на фоне тромбофлебитов глубоких вен.
В ургентных ситуациях врач СМП, в отличие от терапевта или гинеколога, должен решить как минимум две задачи - а) оказать квалифицированную неотложную помощь и б) одновременно обезопасить женщину и будущего ребенка и от последствий заболевания, и от последствий лечения (Серов В.В., 1998). И если при решении первой задачи у опытного врача обычно существует определенный алгоритм действий, то вторая вносит - в этот алгоритм существенные коррективы. И это несмотря на то, что беременная женщина может нуждаться в фармакотерапии не меньше, если не больше, чем небеременная. В то же время полученные данные у женщин в обычном состоянии переносятся на беременных с определенной долей условности, а отсутствие доказательной базы снижает уровень обоснованности лечебных рекомендаций. Если к вышеизложенному добавить известные тератогенные и токсические влияния лекарственных препаратов на плод, этические аспекты изучения действия медикаментов у беременных и их небезопасность для плода, в т.ч. в последующих поколениях, даже при условиях самых тщательных лабораторных испытаний, становятся понятными трудности, возникающие при лечении беременных.
Согласно классификации FDA безопасности лекарственных препаратов при беременности (табл. 9), они разделяются на соответствующие категории.
Таблица 9. Классификация FDA безопасности медикаментов при беременности
____________________________________________________________________________
Катего- Оценка безопасности лекарств при беременности
рия FDA
_____________________________________________________________________________
Контролируемые исследования у женщин не обнаружили риск для плода
A при применении в 1-м триместре беременности (при отсутствии доказательств
риска применения препарата в более поздние сроки). Возможность вреда для
плода представляется сомнительной.
Исследования на животных либо не выявили риск для плода, но при этом нет
данных, полученных в ходе контролируемых исследований у беременных
женщин, либо в эксперименте отмечалось неблагоприятное влияние (кроме
В снижения фертильности), которое не было подтверждено в ходе контролиру-
мых исследований у женщин в 1-м триместре беременности (при отсутствии
доказательств наличия риска в другие триместры).
В эксперименте выявлен риск для плода (тератогенный, эмбриогенный или
иной эффект), при отсутствии контролируемых исследований, либо данные
С лабораторного тестирования на животных отсутствуют. Лекарство следует
назначать только в том случае, когда необходимость его применения оправ-
дывает потенциальный риск для плода
Имеется доказанный риск неблагоприятного воздействия на плод, однако во-
D зможный эффект препарата у беременной женщины позволяет идти на этот
риск (наприемр, жизнеугрожающие состояния). Медикаменты могут быть ис-
пользованы только при отсутствии другой, более безопасной альтернативы.
Исследования на человеке или животных продемонстрировали неблагоприят-
ное влияние на плод или имеются достоверные данные о таком влиянии, полу-
X ченные эмпирическим путем, а неблагоприятное воздействие препарата пере-
вешивает возможную пользу. Медикаменты не должны использоваться у бере-
менных женщин.
_____________________________________________________________________________
Таким образом, можно сформулировать основные принципы фармакотерапии при беременности:
- применение лекарств возможно только в случае, если польза от него для матери выше риска вреда для плода;
- в 1-м триместре беременности следует избегать применения любых медикаментов;
- лекарства, безопасность которых доказана при беременности, должны предпочитаться новым и неисследованным средствам;
- любой препарат следует назначать в минимальной терапевтической дозе;
- меньшинство препаратов имеет доказанную тератогенность, но ни один препарат не может считаться абсолютно безопасным на ранних сроках беременности;
- при угрожающих для жизни матери состояниях выбирается любая показанная в этой ситуации терапия.
С учетом приведенного выше перечня заболеваний врачу СМП (да и любому другому) в практической деятельности чаще приходится встречаться с нижеследующими неотложными состояниями у беременных.
1. Гипертонический криз.
2. Декомпенсация пороков сердца, в т.ч. различные виды аритмий.
3. Синдром нарушения бронхиальной проходимости (прежде всего приступы бронхиальной астмы.
4. Почечная колика.
1. Гипертонический криз
Для обозначения артериальной гипертонии (АГ) у беременных “Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy” в 2000 г разработана классификация гипертензивных состояний, включающая следующие формы:
а) хроническая гипертензия, б) преэклампсия-эклампсия, в) преэклампсия, наложившаяся на хроническую гипертензию, г) гестационная гипертензия, которую подразделяют на преходящую гипертензию беременных (нет гестоза ко времени родов, АД возвращается к норме к 12-й неделе после родов, ретроспективный диагноз) и хроническую гипертензию (подъем АД после родов сохраняется).
Под термином “хроническая гипертензия” подразумевают гипертензию, присутствовавшую до беременности или диагностируемую до 20-й недели гестации. Гипертензией считают АД равное или выше 140/90 мм рт.ст. Диагностированная впервые во время беременности и не исчезнувшая гипертензия также классифицируется как хроническая (т.е. АГ).
Специфичный для беременности синдром гестоза обычно появляется после 20-й недели гестации. Определяется по возросшему уровню АД ( гестационный подъем АД), сопровождающемуся протеинурией. Гестационное повышение АД регистрируется как систолическое АД (САД) выше 140 мм рт.ст. и диастолическое АД (ДАД) выше 90 мм рт.ст. у женщин, имевших нормальное АД до 20-й недели. Несмотря на очевидность негативного влияния АГ на течение беременности и ее исходы, существует мнение, что гипотензивная терапия может ухудшить маточно-плацентарный кровоток, что сопряжено с риском нарушения развития плода.
По мнению экспертов рабочей группы по изучению АГ, при беременности показаниями для антигипертензивной терапии являются уровни САД не менее 150 мм рт.ст. и ДАД не менее 100 мм рт.ст. или наличие клинических признаков поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, сердечная и/или почечная недостаточность). В соответствии с другими данными гипотензивную терапию следует начинать при АД более 170/110 мм рт. ст. При этом используемый спектр лекарственных средств при лечении АГ беременных представлен а) препаратами центрального действия (метилдопа, клонидин), б) антагонистами кальция, в) бета-блокаторами, г) миотропными спазмолитиками. Это свидетельствует о существовании некоторых отличий фармакотерапии АГ у небеременных. При сравнении эффектов (предотвращение развития тяжелой АГ, материнской и перинатальной смертности) приведенных антигипертензивных средств без доказанного тератогенного эффекта ни одно из них не имело преимущества перед другими (P.Dadelszen, M.Ornstein et al.,2000).
В основном, возможность применения бета-блокаторов у беременных с АГ сопряжена с отдельными обстоятельствами, требующими осмысления. Так, под их влиянием ослабляются и прекращаются сокращения беременной матки, увеличивается частота сердечных сокращений, усиливается сократимость желудочков и предсердий, функция автоматизма узлов и ускоряется проводимость импульса по проводящей системе сердца, расширяются артерии, бронхи, усиливается выброс инсулина, расслабляется гладкая мускулатура мочевого пузыря.
В табл.10 приведены классификация бета-блокаторов (FDA) и информация об инструкциях Фармацевтического комитета РФ.
Табл.10. Классификация бета-блокаторов (FDA) и информация об инструкциях
Фармацевтического комитета РФ
_____________________________________________________________________________
Препарат FDA Инструкция Фармацевтического комитета РФ по
применению при беременности
_____________________________________________________________________________
Атенолол C О с т о р о ж н о
Метопролол C О с т о р о ж н о
Тимолол С П р о т и в о п о к а з а н
Пропранолол С Применение возможно, если ожидаемый эффект терапии по-
вышает потенциальный риск для плода
Пиндолол В П р о т и в о п о к а з а н
Ацебутолол В Применение возможно, если польза для матери превышает
риск развития побочных эффектов у плода
_____________________________________________________________________________
В ряде сообщений отмечается успешное использование бета-блокаторов при беременности. Ни один из них не сопровождался серьезными побочными эффектами, хотя для подобного заключения требуются длительные контролируемые наблюдения. Несомненным положительным свойством бета-блокаторов является постепенное начало гипотензивного действия, отсутствие поструральной гипотензии и влияния на объем циркулирующей крови, уменьшение частоты возникновения респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, снижение числа госпитализаций беременных, значительное сокращение частоты протеинурии. В то же время при использовании бета-блокаторов в редких случаях наблюдались у плода и новорожденного брадикардия, гипотензия, гипогликемия, угнетение дыхания, задержка внутриутробного развития плода.
Необходимо помнить о практических рекомендациях по антигипертензивной терапии беременных с АГ с учетом уровней АД:
- при АД до 150/100 мм рт.ст. прогноз для плода благоприятный и специальное лечение не требуется;
- при умеренной АГ (до 180/110 мм рт.ст.) прогноз для плода сомнительный и фармакотерапия осуществляется с помощью метилдофа, при недостаточности гипотензивного эффекта назначается гидралазин;
- при тяжелой АГ (180/110 мм рт.ст. и выше) прогноз для плода неблагоприятный и требуется стационарное лечение со 2-й половины беременности (бета-блокаторы), а при прогрессирующем поражении органов-мишеней (почки, сетчатка) беременность прерывается.
В случаях, когда САД выше 169 мм рт.ст. или ДАД выше 109 мм рт.ст., беременная нуждается в неотложной терапии гидралазином, лабетатолом или нифедипином. В редких случаях неэффективности последних возможно назначение нитропруссида натрия. Во всех случаях гипертонического криза внутривенный путь введения лекарств безопаснее, а коррекция дозы и времени введения позволяет в экстренных ситуациях добиться постепенного снижения АД до нормальных величин.
Лабеталол: бета-блокатор с сосудорасширяющим эффектом, практически не проникает через плаценту и не вызывает брадикардию плода. В этом его главное отличие от иных бета-блокаторов, которые проникают через плаценту и в материнское молоко, вызывают основные побочные эффекты: брадикардию плода, гипогликемию и угнетение дыхания. При применении бета-блокаторов в 1-м триместре беременности описана внутриутробная задержка развития плода. Однако существует мнение, что такая задержка была обусловлена не собственно влиянием препарата на плод, а снижением АД в результате гипотензивной терапии, что возможно при использовании любого антигипертензивного средства. Тем не менее практически все бета-блокаторы относятся к категории С по классификации FDA. В некоторых исследованиях показано, что при тяжелой АГ у беременных лабеталол безопаснее гидралазина. Лабеталол вводят в/в в дозе 20 мг, при недостаточном эффекте спустя 10 минут назначают 40 мг и затем по 80 мг через каждые 10 минут еще 2 раза (максимально 220 мг). Если желаемый результат не достигнут, его следует заменить на другой. Лабеталол нельзя применять у женщин, страдающих бронхиальной астмой и сердечной недостаточностью.
Гидралазин: высокоэффективный артериальный вазидилататор, безопасный как для матери, так и для плода, дает максимальный эффект через 20 минут, длительность которого составляет 8 часов. Препарат вводится в дозе 5 мг в/в в течение 1-2 минут. Через 20 минут возможно повторное введение при недостаточном снижении АД.
Нифедипин: действует быстро, вызывая значительное снижение АД в течение 10-20 минут после приема per os. Несмотря на это, его быстродействующие формы (капсулы, содержащие жидкий препарат) не были одобрены для лечения гипертензии и гипертензивных неотложных состояний. Блокаторы кальциевых каналов стоит использовать для лечения тяжелой гипертензии, резистентной к фармакотерапии другими препаратами. Нифедипин начинают применять в дозе 10 мг сублингвально, при необходимости повторяют через 30 минут.
Нитропруссид натрия: используется в тех редких случаях, когда не достигнут гипотензивный эффект от перечисленных выше средств, или имеются признаки гипертензионной энцефалопатии. Вводят в дозе 0,25 мкг/кг/ мин, максимальная доза составляет 5 мкг/кг/мин. При использовании данного средства более 4 часов может наступить эффект отравления плода цианидом.
Во время беременности нельзя применять ингибиторы АПФиз-за опаснссти задержки внутриутробного развития плода, олигогидрамниона, неонатальной почечной недостаточности и неонатальной гибели плода. Несмотря на отсутствие данных о применении антагонистов рецепторов ангиотензина II их неблагоприятные эффекты очевидно будут сходными с таковыми у ингибиторов АПФ, поэтому целесообразно избегать назначения и этих гипотензивных средств. Нет достаточно аргументированных показаний для назначения миноксидила и празозина. Тем не менее применение миноксидила в одном из сообщений связывают с врожденными аномалиями плода. Назначения диуретиков также следует избегать из-за опасности снижения объема сосудистого русла, что может привести к гипоперфузии плаценты. Их применение можно обсуждать при выраженных отеках, а при эклампсии диуретики противопоказаны. Использование сульфата магния возможно только при преэклампсии.
2. Аритмии.Одно из наиболее частых ургентных состояний, возникающих при беременности. В основном, встречаются тахиаритмии. Предрасположенность беременной к аритмии определяется прямым электрофизиологическим влиянием гормонов на сердце, гемодинамическими изменениями, гипокалиемией и предшествующими заболеваниями сердца (прежде всего, приобретенные пороки). При оказании помощи следует помнить, что, с одной стороны, любой антиаритмический препарат проникает через плаценту и воздействует на плод, с другой - у беременных часто возникают пароксизмы наджелудочковой тахикардии, не требующие вмешательства.