Примеры ситуационных задач

Задача 1. У женщин содержание общего холестерина в крови и частота заболевания атеросклерозом ниже, чем у мужчин, однако желчнокаменная болезнь у них встречается в 3-4 раза чаще. Объясните эти особенности. Для этого перечислите факторы, способствующие и препятствующие образованию желчных камней. Опишите, как влияют эстрогены на обмен холестерина.

Ответ.Выделение холестерина в желчь должно сопровождаться пропорциональным выделением желчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы холестерина в растворенном в виде мицелл желчи состоянии. При уменьшении образования желчных кислот и увеличении количества в желчи холестерина, последний выпадает в осадок, который постепенно становится более твердым. Эстрогены активируют на уровне транскрипции ГМГ-КоА-редуктазу – регуляторный фермент синтеза холестерина в печени и репрессируют 7-a- гидроксилазу регуляторный фермент синтеза желчных кислот. Такое влияние эстрогенов объясняет, почему желчнокаменная болезнь у женщин встречается чаще, чем у мужчин. Кроме того, эстрогены активируют на уровне транскрипции синтез ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, что приводит к уменьшению содержания ЛПНП и общего холестерина в крови и увеличению холестерина в печени, и объясняет то, что частота заболевания атеросклерозом у женщин ниже по сравнению с мужчинами.

 

Задача 2. У больного по результатам биопсии в гепатоцитах обнаруживаются вакуоли с жиром и поставлен диагноз жировой инфильтрации печени. Объясните возможные механизмы этого явления. Какую диету Вы порекомендуете при этом? Почему метионин используется при лечении ряда заболеваний печени, в частности в качестве вещества, уменьшающего риск развития жирового перерождения печени.

Ответ. Жировая инфильтрация печени развивается при нарушении баланса между скоростью синтеза жиров в печени и скоростью выведения их из печени в кровь в составе ЛПОНП. Особенно закономерно жировая инфильтрация печени возникает при хронической алкогольной и другой интоксикации, при декомпенсированном сахарном диабете, ожирении, белковой недостаточности, в том числе алиментарной, при отравлении различными токсическими соединениями (четырехлористый углерод, фосфор и др.), при дефиците липотропных веществ.Известны два основных типа жировой инфильтрации печени: 1) стимуляция липолиза в жировой ткани, в ЛПОНП и ХМ повышает концентрацию свободных жирных кислот (СЖК), в том числе синтез триацилглицеринов (ТАГ), только часть ТАГ секретируется в составе ЛПОНП, остальные накапливаются. 2) нарушение образования липопротеинов (ЛП) по разным причинам: а) ингибирование синтеза белковой части ЛП (например, хлороформом, тяжелыми металлами, четыреххлористым углеродом), б) блок образования ЛП из липидов и белков; в) нарушение синтеза фосфолипидов, которые являются важными компонентами ЛП. Синтез фосфолипидов может лимитироваться дефицитом ненасыщенных ЖК, холина или доноров метильных групп (метионин и др.), называемых липотропными веществами; в) нарушение собственно секреторного механизма. Для профилактики и лечения назначается диета с повышенным содержанием белков, ограничением жиров, особенно тугоплавких животного происхождения. Рекомендуется творог, белок которого казеин содержит много метионина – незаменимой аминокислоты, являющейся донором метильных групп, необходимых для синтеза фосфатидилхолина.

Задача 3.Одно из тяжелейших наследственных заболеваний – муковисцидоз, вызвано мутациями в гене белка, обеспечивающего транспорт ионов хлора через апикальную часть мембраны эпителиальных клеток. Проявляется в детском возрасте системной дисфункцией экзокринных желез.

Вследствие нарушения структуры этого белка анионы хлора задерживаются в клетке. Повышение концентрации Сl^- усиливает приток в клетку Na⁺ и воды, тем самым обезвоживая секрет, продуцируемый экзокринными железами. Увеличение вязкости секрета закупоривает протоки экзокринных желез.

Поражаются те органы, в эпителиальных клетках которых нарушена функция хлорных каналов. Это – верхние и нижние дыхательные пути, потовыводящие протоки, выводные протоки слюнных желез, поджелудочной железы, желчевыводящие пути, кишечник, семявыносящие протоки у мальчиков.

Один из часто поражаемых органов – желчевыводящие пути, у всех больных муковисцидозом при УЗИ выявляется картина холестаза, на этом фоне у 15% больных развивается желчнокаменная болезнь.

Объясните причину возникновения болезни.

Для этого:

а) назовите основной компонент желчи, поддерживающий холестерол в растворенном состоянии; представьте схему его синтеза;

б) опишите механизм формирования желчных камней;

в) предложите варианты лечения.

ОТВЕТ:

а) Желчные кислоты.

Рисунок 21.Синтез желчных кислот.

 

б) При нарушении баланса (соотношения концентраций) между желчными кислотами и холестерином последний может осаждаться на эпителии желчного пузыря; со временем образовавшийся осадок пропитывается ионами кальция и становится твердым, образуется камень.

в) Способы лечения:

• растворение камней препаратами, содержащими желчные кислоты;

• снижение синтеза холестерина благодаря ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы;

• хирургическое вмешательство.

Задача 4.Безуглеводная диета доктора Аткинса и ее разновидность – «кремлевская» – одни из самых популярных в наши дни. Суть их в том, что необходимо резко ограничить поступление углеводов с пищей (не более 15 г в день), а жиры и белки можно есть свободно (в разумных количествах).

Объясните, почему при столь обильном потреблении жиров человек сбрасывает вес? Каковы возможны негативные последствия такой диеты?

Для ответа:

а) объясните, как повлияет диета на синтез инсулина и почему;

б) изобразите схему синтеза и гидролиза ТАГ в жировой ткани. Покажите на схеме, какие процессы усиливаются и подавляются у человека, сидящего на такой диете;

в) укажите, концентрация каких липопротеинов повысится в крови при этой диете;

г) напишите реакции синтеза кетоновых тел в печени и укажите, как изменится скорость этого метаболического пути у человека, придерживающегося «кремлевской» диеты; объясните, к каким негативным последствиям может привести подобная диета.

ОТВЕТ:

а) У человека, придерживающегося такой диеты, резко снижено потребление углеводов с пищей, в результате чего не наступает алиментарная гипергликемия. Глюкоза – важнейший (хотя и не единственным) фактор, стимулирующий синтез и секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Проникая в β-клетки, глюкоза подвергается процессу гликолиза, благодаря чему увеличивается внутриклеточное содержание АТФ. Последний, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. В β-клетки поступают ионы кальция (через открывающийся потенциал-зависимые кальциевые каналы) и высвобождается инсулин способом экзоцитоза. Белок ГЛЮТ-2, переносящий глюкозу в β-клетки поджелудочной железы, имеет низкое сродство к глюкозе. Следовательно, при «кремлевской» диете, когда концентрация глюкозы в крови невысока, она медленно транспортируется в β-клетки и слабо влияет на секрецию инсулина. Секреция инсулина снижается.

б) (см. рис. 39)

в) Низкая секреция инсулина ослабляет синтез ЛП-липазы, что увеличивает содержание ЛПОНП и ХМ в крови. Жиры не депонируются в жировой ткани, а поступают в печень, где частично превращаются в ТАГ, транспортируемые из печени в составе ЛПОНП.

г) Активация липолиза в жировой ткани приводит к тому, что жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, т.к. оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел (см. рис. 40).

Увеличение скорости синтеза кетоновых тел резко повышает их содержание в крови – кетонемия и развитие метаболического ацидоза. Его симптомами бывают быстрая утомляемость, раздражимость, боли в желудке, тошнота.

Рисунок 22.Изменение скорости метаболических процессов в жировой ткани при низкой секреции инсулина

Рисунок 23.Синтез кетоновых тел в печени

 

Задача 5. Достаточное потребление аскорбиновой кислоты с пищей крайне важно для борьбы с атеросклерозом. Так, у морских свинок, рацион которых не содержал этого витамина, наблюдались гиперхолестеролемия и атеросклероз.

Объясните влияние недостатка витамина С на атерогенез. Какие еще симптомы наблюдаются при недостатке витамина С в пище?

Для ответа:

а) изложите, почему для описанного эксперимента выбрали морских свинок, а не лабораторных мышей;

б) опишите пути образования активных форм кислорода и их роль в ПОЛ и последствия ПОЛ жирнокислотных радикалов фосфолипидов, триацилглицеролов, эфиров холестерола в составе ЛПНП; назовите витамины, обладающие свойствами антиоксидантов и предотвращающие этот процесс;

в) напишите реакции синтеза желчных кислот; укажите роль витамина С в этом процессе, объясните, как отразится его недостаток на уровне холестерола в крови.

ОТВЕТ:

а) Характерная особенность метаболизма приматов (в том числе и человека) и морских свинок заключается в отсутствии возможности эндогенного синтеза витамина С, поэтому для этих животных аскорбиновая кислота – необходимый компонент пищи.

б) Источником активных форм кислорода в клетке может служить утечка электронов из ЦПЭ, ферменты окислительно-восстановительных реакций (ОВР), непосредственно восстанавливающие кислород, а также действие ионизирующих излучений и некоторых химических веществ. Радикалы кислорода способны запускать цепь свободнорадикальных реакций. Подобные реакции нарушают свойства мембран и образуют ковалентные сшивки между белками и липидами. В липопротеинах (ЛП) наблюдаются изменения в структуре апопротеинов и липидов, что нарушает их связывание с рецепторами и вызывает фагоцитоз макрофагами с помощью скевенджер-рецепторов.

Витамины-антиоксиданты (С и Е) защищают клетки от ПОЛ. Причем витамин Е, будучи липофильным соединением, располагается в мембранах клеток и служит основным восстановителем свободных радикалов жирных кислот. Витамин С инактивирует гидрофильные (супероксид-анион, гидроксильный радикал и перекись водорода) свободные радикалов в цитозоле и восстанавливает окисленную форму витамина Е, поддерживая таким образом необходимую концентрацию последнего в мембранах клеток.

в) В реакциях синтеза желчных кислот витамин С представляет собой кофермент гидроксилаз (они служат изоформами цитохрома Р-450), осуществляющих введение ОН-группы в 7-е и 12-е положение. При недостатке витамина С образование желчных кислот на стадии 7α-гидроксилирования тормозится, блокируя основной путь выведения холестерола из организма, что приводит к гиперхолестеролемии и увеличению риска атеросклероза. Кроме того, повышается вероятность образования желчных камней.

Рисунок 24.Синтез желчных кислот в печени