Кокаин и его заменители из группы сложных эфиров (дикаин, анестезин). Новокаин. Возможности применения в стоматологии.

Кокаин — метиловый сложный эфир бензоилэкгонина, алкалоид тропанового ряда, обладает местноанестезирующим и наркотическим действием.

Кокаин действует на 3 принципиально значимые для нервной деятельности нейромедиаторные системы: дофаминовую, норадреналиновую, серотониновую. Связывая транспортеры моноаминов, кокаин нарушает обратный нейрональный захват нейромедиаторов пресинаптической мембраной. В результате нейромедиатор остаётся в синаптической щели и с каждым прохождением нервного импульса концентрация его растёт, что приводит к усилению воздействия на соответствующие рецепторы постсинаптической мембраны. Одновременно с этим истощается запас нейромедиатора в депо пресинаптической мембраны, особенно ярко наблюдается этот эффект при неоднократном употреблении кокаина. С каждым нервным импульсом выделяется все меньше нейромедиаторов и компенсаторно возрастает плотность рецепторов к данному катехоламину на постсинаптической мембране, данное явление особенно характерно для дофаминовых рецепторов.

Вызываемые кокаином эйфория и психическая зависимость связаны главным образом с блокированием дофаминового транспортерав центральной нервной системе.

Эффекты:

- тахикардия;

- одышка;

- повышение артериального давления;

- повышение температуры тела;

- потливость;

- расширение зрачков;

- появляется зависимость.

В медицинской практике не используется.

Дикаин (синоним: тетракаина гидрохлорид) - гидрохлорид 2-дометиламиноэтилового эфира парабутиламинобензойной кислоты. Это сильное местноанестезирующее средство, оно достаточно токсично, т.к. легко проникает через неповрежденные слизистые оболочки, быстро всасывается и может вызывать интоксикацию, поэтому высшей дозой является 3 мл 3% р - ра. Для замедления всасывания к препарату добавляют 0,1% раствор адреналина по 1 капле на 1-2 мл дикаина. Для анестезии слизистых употребляют 0,5% р-р дикаина, а для обезболивания твердых тканей зуба 3% раствор.

Анестезин (этиловый эфир парааминобензойной кислоты) мало растворимый в воде порошок, поэтому чаще всего используется в форме мазей, паст, присыпок, таблеток. В стоматологической практике применяют 5-20% масляные растворы, 5-10% мази или присыпки для обезболивания слизистых оболочек полости рта. Для обезболивания твердых тканей зуба употребляют порошок анестезина или пасту (50-70 %), а при стоматитах и глоссите используют смесь анестезина с гексаметилентетрамином. Таблетки анестезина обладают также противорвотным действием.

Новокаин (синоним: Прокаина гидрохлорид) - сложный эфир диэтиламинэтанола и пара-аминобензойной кислоты. По активности уступает другим препаратам, но он и менее токсичен. Новокаин плохо проникает через неповрежденные ткани, поэтому используется лишь для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Он не только не суживает, но даже расширяет сосуды, поэтому для уменьшения всасывания рекомендуется добавление на 2-10 мл анестетика по 1 капле 0,1% р - ра адреналина.

 

 

Местные анестетики из группы амидов: тримекаин, лидокаин, артикаин (ультракаин), пиромекаин, бупивакаин, мепивакаин. 0собенности их местного и резорбтивного действия, применение, специфика использования в стоматологии.

Местные анестетики группы амидов более прочно взаимодействуют с рецепторами тканей, действуют быстрее, дают большую зону анестезии. Большинство препаратов этой группы являются производными ксилидина.

Тримекаинв 2-3 раза эффективнее новокаина, действует быстрее и длительнее (не разрушается эстразами крови). Используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии в сочетании с сосудосуживающими средствами, поскольку расширяет сосуды. В стомат практике 2-5% растворы и мази тримекаина применяют для поверхностной анестезии слизистой оболочки полости рта. Обладает резорбтивными эффектами: успокаивающим, противосудорожным, снотворным, противоаритмическим. Аллергические реакции на тримекаин бывают значительно реже чем на новокаин. Иногда после использования тримекаина наблюдаются головные боли, тошнота, бледность кожных покровов.

Лидокаинимеет высокий показатель жирорастворимости, хорошо проникает через фосфолипидные мембраны клеток и применяется для всех видов местного обезболивания. По активности превосходит тримекаин. Действует сильно и длительно, не раздражает ткани, расширяет сосуды, в связи с чем его применяют в сочетании с вазоконстрикторами. Обладает резорбтивными эффектами (успокаивающим, болеутоляющим, противоаритмическим). Реже других анестетиков вызывает аллергические реакции. При интоксикации наблюдается сонливость, нарушение зрения, тошнота, тремор, судороги, сердечно-сосудистые расстройства и угнетение дыхания.

Пиромекаинраздражает ткани. Используется для поверхностной анестезии. (мази 5%) Для улучшения регенерации тканей к пиромекаину добавляют метулурацил.

Мепивакаинпо действию близок к лидокаину, но не расширяет сосуды и может использоваться без вазоконстриктора, что позволяет применять его у пциентов с тяжелой сердечно-сосудистой и эндокринной патологией. Плохо проникает в ткани и не эффективен для поверхностной анестезии. Редко дает аллергические реакции. Отсутствует перекрестная сенсибилизация с другими местными анестетиками.

Бупивакаинявляется бутиловым аналогом мепивакаина. Эта структурная модификация приводит к четырехкратному увеличению эффективности и длительности анестезии. Обладает выраженным сосудорасширяющим действием,в связи с чем его применяют в сочетании с вазоконстрикторами. Бупивакаин редко применяют при обычных стомат вмешательствах. Основное применение находит при обширных операциях в челюстно-лицевой области, когда его продолжительное действие обеспечивает послеоперационное обезболивание. При передозировке – судороги и угнетение сердечной деятельности.Ультракаин – тиофеновое производное, одно из наиболее активных местных анестетиков.Используется для инфильтрационной, проводниковой и интралигаментарной анестезии. Препарат действует быстро, длительно, обладает высокой диффузной способностью и низкой токсичностью, что позволяет использовать его для обезболивания в детской стоматологии. Противопоказан больным с бронхиальной астмой, имеющих повышенную чувствительность к бисульфату натрия.

 

 

6. Вяжущие средства: органические (препараты растений) и неорганические (соли металлов). Механизм действия, основные эффекты, применение, использование при воспалительных заболеваниях полости рта.

Вяжущие средства относят к противовоспалительным препаратам местного действия. Их применяют при лечении воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи. На месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение коллоидов внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, поверхности клеточных мембран. Образующаяся при этом пленка предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения, и чувство боли ослабевает. Кроме того, происходит местное сужение сосудов, понижение их проницаемости, уменьшение экссудации, а также ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного процесса.

Вяжущие средства подразделяют на следующие группы:

1) Органические: Танин, отвар коры дуба, трава зверобоя, лист шалфея, цветки ромашки, плоды черники и черемухи, листья чая, цветки арники, лапчатка и тд.

2) Неорганические: свинца ацетат, висмута нитрат основной, квасцы, окись цинка, сульфат цинка, сульфат меди, нитрат серебра.

Танин – галодубильная кислота. Получают из чернильных орешков, которые являются наростами малоазиатского дуба и некоторых растений семейства сумаховых. Назначают в виде растворов и мазей. В стоматологии применяется как противовоспалительное средство для полосканий при стоматитах и гингивитах (1-2% р-р), для смазывания десен (10% р-р в глицерине), как кровоостанавливающее средство при кровотечениях (5%), для обработки патологических десневых карманов при заболеваниях парадонта.

В коре дуба, траве зверобоя и тд содержится значительное количество дубильных веществ, которые и обеспечивают вяжущее действие соответствующего отвара. Растворы и отвары этих растений применяют для полоскания, «ванночек», примочек при воспалительных заболеваниях ротовой полости, ангине, фарингитах, ожогах, трещинах кожи. При заболеваниях ЖКТ применяют внутрь.

Неорганические вещества в небольших концентрациях обладают вяжущим действием, а в высоких – прижигающим ( образуются альбуминаты, белки осаждаются). Оказывают дубящее действие и подсушивают слизистуюоболочку. При этом могут образовываться трещины, что ограничивает их применение в стомат практике. Вяжущие средства органической природы не оказывают выраженного дубящего действия, в меньшей степени подсушивают ткани, они более предпочтительны при лечении, стоматитов, гингивитов, глосситов, пародонтитов и других воспалительных процессов в полости рта.

 

 

7.Обволакивающие и адсорбирующие средства, их возможное использование в стоматологии.

Обволакивающие средства - индифферентные вещества, способные набухать в воде с образованием коллоидных растворов – слизей. При их применении на поверхности ткани образуется слой слизи, предохраняющий чувствительные нервные окончания от раздражения и оказывающий неспецифическое болеутоляющее и противовоспалительное действие. На крупных коллоидах могут адсорбироваться различные химические вещества, в результате задерживается их всасывание. Наиболее широко используются полисахариды растительного происхождения (слизи из картофельного и рисового крахмала, листьев и цветков мальвы, отвары из корня и листьев алтея, окопника лекарственного, семян льна, овса и тд).

Применяются в форме полосканий и «ванночек» при лечении воспалительных заболеваний, пролежневых язв, кератозов слизистой оболочки полости рта. В качестве противоязвенных и противодиарейных средств их часто назначают внутрь при катаральных и язвенных повреждениях слизистой оболочки ЖКТ, так как они защищают слизистую от раздражений. Это позволяет их использовать с веществами, обладающими раздражающим действием. При острых отравлениях веществами, вызывающими местное раздражение, обволакивающее средства применяют внутрь и в клизмах для уменьшения всасывания и защиты слизистой от раздражения.

Адсорбирующие средства – тончайшие измельченные нерастворимые индифферентные порошки с большой адсорбционной способностью, связывающие на своей поверхности различные вещества, уменьшая всасывание последних, защищая слизистую оболочку и находящиеся в ней окончания чувствительных нервов. Это важно при различного рода интоксикациях, в том числе бактериальными токсинами, раздражающими средствами и т.д. В качестве адсорбирующих средств наиболее часто используют уголь активированный, глину белую. При метеоризме, заболеваниях ЖКТ и при острых отравлениях внутрь назначают уголь активированный. При заболеваниях кожи и слизистых наружно применяют тальк, глину белую, окись магния, окись цинка и тд. В стомат практике адсорбирующие средства используются при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта и пародонта, при изготовлении зубных порошков, паст, лечебных прокладок. Уголь активированный оказывает дезодорирующее действие при гнилостных стоматитах. Белая глина служит оформляющим веществом для зубных порошков. Тальк, окись цинка и глина белая используются в пастах в качестве загустителей. Адсорбирую на своей поверхности выделения желез. Они подсушивают ткани и оказывают противовоспалительное действие. Цинка окись входит как основа и противовоспалительное средство в антисептические защитные пасты, применяемые при гингивопластике.

 

8.Раздражающие средства (горчичники, ментол, препараты аммиака и др.). Значение местного действия и возникающих рефлексов. Основные эффекты и применение. Возможность использования в стоматологии.

 

Препараты этой группы воздействуют стимулирующим образом на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.

Горчичники покрыты тонким слоем обезжиренной горчицы. Раздражающее действие связано с горчичным эфирным маслом. Горчица содержит гликозид синигрин и фермент мирозин. При смачивании теплой водой под влиянием мирозина происходит ферментативное расщепление синигрина с образованием горчичного эфирного масла, которое обладает выраженным раздражающим действием. Применяется при заболеваниях органов дыхания, стенокардин, а также при невралгиях, миалгиях.

Ментол –основной компонент эфирного масла мяты перечной. Является спиртом терпенового ряда. Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, что вызывает ощущение холода. Раздражающее действие может сменится незначительной анестезией. Рефлекторно изменяет тонус сосудов. Это касается как поверхности сосудов, так сосудов более глубоко расположенных тканей и внутренних органов. Применяют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Он является основным ингредиентом валидола, который назначают под язык при стенокардии. Используют также накожно для растирания при невралгиях, миалгиях, артралгиях. При миалгиях его втирают в область висков.

Выраженным раздражающим действием обладает аммиак. Вдыхание паров аммиака приводит к возбуждению окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. Растворы аммиака используют также для ингаляции при опьянении, обмороках. Также обладает дез свойствами, применяют для обработки рук хирурга.

В стоматологической практике используется гвоздичное масло, в состав которого входит эвгенол, обладающий выраженным антимикробным и анастезирующим действием. Гвоздичное масло и эвгенол используются при приготовлении зубоврачебных паст, назначаемых при лечении глубоко кариеса, для девитализации пульпы при пульпите, для пломбирования корневых каналов.

 

9.Средства, влияющие на аппетит. Горечи, значение работ И.П.Павлова.

Вкусовые вещества (пряности, то есть перец, горчица, корица и тд) и горечи, раздражая вкусовые рецепторы, стимулируют деятельность пищеварительных желез и повышают аппетит.

В качестве горечей используются настойки и экстракты из растений: трава полыни, корня одуванчика, травы золототысячника и др. Эти препараты, раздражая вкусовые рецепторы языка, возбуждают центр голода, повышают аппетит и стимулируют выделение желудочного сока. Применяют их за 15-20 мин до еды.

Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры – абсентола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (сложнорефлекторная) фаза секреции желудка. Сами горечи не увеличивают отделение желудочного сока.

Значение работ Павлова: Горечи давно применяли для активизации пищеварения, а механизм их действия представляли как непосредственное воздействие на железы желудка. При изучении влияния горечей непосредственно на слизистую желудка, а также при мнимом кормлении животных с изолированным желудочком И. П. Павлов доказал, что горечи имеют весьма своеобразный механизм действия.

Им выяснено, что в умеренных количествах при непосредственном воздействии на слизистую желудка горечи не действуют секреторно.

В противоположность этому, при мнимом кормлении, когда горечи не попадают в желудок, а действие их ограничивается ротовой полостью, «секреция желез желудка значительно усиливается.

Таким образом, было доказано, что горечи влияют на секрецию желез желудка не непосредственно, а рефлекторно, раздражая рецепторы в слизистой оболочке ротовой полости.

Эти исследования имели значение не только для установления фармакодинамики данных веществ; они подчеркнули большое значение, которое имеет рефлекс в физиологии и фармакологии, дали основание для рационального использования горечей в клинике в зависимости от патологического процесса.

 

10.Отхаркивающие и противокашлевые, рвотные и противорвотные, желчегонные и слабительные средства.

Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокроты), продуцируемой бронхиальными железами. 1) рефлекторного действия, 2) прямого действия.

Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны и препараты термопси­са (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды) при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем об­легчается.

В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту, однако для этих целей они не используются.К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, разжи­жающие секрет (муколитические средства).Активным муколитическим средством является ацетилцистеин (бронхолизин, мукосольвин). Разжижение и уве­личение объема мокроты облегчают ее отделение. Созданы также пролонгированные препараты для приема внутрь (АЦЦ-100, АЦЦ-200, АЦЦ-лонг). К эффективным муколитическим и отхаркивающим средствам относятся амброксол (амбробене) и бромгексин, имеющие сходное химическое стро­ение. Муколитическое действие препаратов обусловлено деполимеризацией мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению.фармакотерапевтический эффект обоих препаратов свя­зан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества (сурфактанта), образующегося в альвеолярных клетках.

Выделяют две группы противокашлевых средств:

1. Средства центрального действия.

А. Опиоидные (наркотические) препараты: кодеин, этилморфина гидрохлорид.

Б. Неопиоидные (ненаркотические) препараты: глауцина гидрохлорид, тусупрекс.

2. Средства периферического действия: либексин.

пре­параты центрального действия, угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге. К этой группе относятся хорошо известный кодеин, а также этилморфина гидрохлорид.Этилморфина гидрохлорид оказывает также раздражающее действие, которое сменяется анес­тезией. Кроме того, при некоторых видах хронического кашля положительный эффект могут давать препараты седативного действия.Кодеин (метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового ряда (группа морфина). Относится к агонистам опиоидных рецепто­ров. Обладает выраженной противокашлевой активностью. Кро­ме того, кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов: микстуры Бехтерева К противокашлевым средствам периферического действия относится либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхолитическими свойствами. Рвота — это сложнорефлекторный акт, возникает при активации центра рвоты самыми разнообраз­ными стимулами. Это могут быть вызывающие отвращение зрительные, обоня­тельные или вкусовые ощущения. Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пус­ковой зоны или возбуждают рвотный центр рефлекторно. К веществам, которые стимулируют дофаминовые рецепторы данной зоны, относится апоморфина гидрохлорид. Центральное действие апоморфина доказывается тем, что рвота наступает тотчас после его нанесения на пусковую зону в незначительных коли­чествах. Кроме того, в эксперименте показано, что рвотные движения возникают при парентеральном введении апоморфина даже при полном удалении желудоч­но-кишечного тракта.Активирующее влияние на пусковую зону оказывают также препараты напер­стянки, некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др.), морфин.К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся препа­раты термопсиса и ипекакуаны, однако чтобы вызвать рвоту, их не применя­ют.

Только периферическое действие оказывают меди сульфат и цинка суль­фат, раздражающие слизистую оболочку желудка. Рвота при их энтеральном вве­дении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой зоны.В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные проти­ворвотные средства. Так, при укачивании (морской, воздушной болезни) рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором обнаружены м-холинорецепторы и гистамино­вые Hj-рецепторы) поступают к центру рвоты. Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический при­ем лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из наиболее распро­страненных средств против укачивания являются таблетки «Аэрон».

Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное

 

11.Холинорецепторы, их виды, местонахождение в организме. Медиация нервных импульсов в холинергических синапсах.

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внут­ренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор — ацетилхолин), и адренергическую, или сим­патическую (медиатор — норадреналин).

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию. Краниаль­ные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: III (п. oculomotorius), VII (п. facialis), IX (и. glossophatyngeus) и X (и. vagus) пар. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической ин­нервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические — чаще интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Перифери­ческие нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на глад­кие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиаль­ных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постгангли-онарных). Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов: Р, (более чув­ствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р₂ (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь Р,-рецепторы подразделяют на аденозиновые А,-ре-цепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А₂-рецепторы (активируют аденилат-циклазу). Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение меди­аторов. Отмечено также, что аденозин стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.

Кроме того, имеются периферические дофаминергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях изве­стно. Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, сти­муляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расши­рение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов. Имеется 5 подтипов дофаминовых рецепторов: группа 0,-рецепторов (подгруп­пы D,, D₅) и группа Dj-рецепторов (подгруппы D₂, D₃, D₄). 0,-рецепторы (акти­вируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызыва­ют постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС). 0₂-рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых Dj-рецепторов угнетает высво­бождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты (поло­жительный инотропный и сосудорасширяющий) связаны с активацией D₅-pe-цепторов. Однако стимулирующее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющееся в угнетении высвобождения из варикозных утолще­ний дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конеч­ного эффекта.

Определенную роль в периферической иннервации (и в ЦНС) играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяют серотониновые рецепторы на периферических нейронах (5-НТ₃-ре-цепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в ЦНС (5-НТ,-рецепторы) и постсинаптические серотониновые рецепторы (5-НТ₂-ре-цепторы) в ЦНС и на гладких мышцах. Возбуждение пресинаптических 5-НТ,-рецепторов угнетает высвобождение серотонина (норад­реналина). Влияние серотонина на 5-НТ₂-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение. Кроме того, имеются данные, что серотонин повышает чувстви­тельность ноцицепторов в окончаниях афферентных нервов, где обнаружены 5-НТ₃-рецепторы.В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудис­той системы, содержится нейропептид Y, который вместе с норадреналином де­понируется в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адренобло-каторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов (модуляторов) в од­ном нейроне широко распространено. Приведенный пример касается адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннервации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIР) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделе­ние, a VIP вызывает вазодилатацию, необходимую для адекватного кровоснабже­ния слюнной железы при повышенной саливации.

Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством аце­тилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.

Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи. Следует, однако, учитывать, что «мишенью» для действия веществ могут являться и различные звенья системы сопряжения ре­цептора с эффектором. Известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Напри­мер, активность аденилатциклазы при действии агонистов на соответствующие рецепторы регулируется G-белками (белки, связывающие гуаниновые нуклеоти-ды³), которые активируются при возбуждении рецептора. Имеется G-белок, ак­тивирующий (G_s) и ингибирующий (G.) аденилатциклазу. Показано, что с С₅-белком связывается токсин холерного вибриона, а с Gj-белком — токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на G-белки. \

Выделяют 2 основные группы веществ: 1) средства, влияющие на холинергические синапсы; 2) средства, влияющие на адренергические синап­сы. Эти группы наиболее детально изучены и широко применяются в медицин­ской практике.

 

 

12. Классификация веществ, действующих на холинорецепторы. Работы С.В.Аничкова.

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посред­ством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических ней­ронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального проис­хождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъе­диниц (а, а, р, у, 8), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с а-субъединицами , что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствитель­ностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так назы­ваемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холи-норецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувстви­тельности к фармакологическим веществам. Выделяют м₍-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м₂-холинорецепторы (основной подтип м-холинорецепторов в сердце)³ и м₃-холинорецепторы (в гладких мышцах, большин­стве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холиноре­цепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂- и м₃-холино-рецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и пара­симпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Рен-шоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодина­кова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы ней-ронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возмоизбирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах при­нимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетил­холин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждаю­щем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной ве­личины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограничен­ное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиато­ра; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, об­разующегося при гидролизе ацетилхолина.

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Осно­вой классификации таких средств является направленность их действия на опре­деленные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

• М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин

• М-, н-холиноблокаторы Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Армии

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

• М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин

• М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат Метацин

Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Скополамина гидробромид

4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

• Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) Цититон Лобелина гидрохлорид

• Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных ка­налов

Ганглиоблокирующие средства

Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид

 

АничковСергей Викторович - советский фармаколог, академик АМН СССР , Герой Социалистического Труда. Основные работы посвящены фармакологии нервной и сердечно-сосудистой систем. Под его руководством были созданы многие новые лекарственные вещества.

 

13. М-, М-,Н- и Н-холиномиметические средства. Возможности использования в стоматологии.

М-холиномиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин (соединение третичного азота). Механизм действия обусловлен избирательным возбуждением М-холинорецепторов нейронов и клеток эффекторных органов и тканей (сердца, глаза, гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, экскреторных желез, включая потовые). М-холиномиметики имитируют парасимпатическую импульсацию и, кроме того, стимулируют потовые железы (симпатическая иннервация).. Возбуждение М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки глаза приводит к ее сокращению, и зрачок суживается (миоз). Сужение зрачка и уплощение радужки способствует раскрытию углов передней камеры глаза и улучшению оттока внутриглазной жидкости (через фонтановы пространства и шлеммов канал, начинающиеся в углах передней камеры), что снижает внутриглазное давление. М-холиномиметики увеличивают кривизну хрусталика (вплоть до максимума), вызывая спазм аккомодации: возбуждение М-холинорецепторов ресничной мышцы вызывает ее сокращение и, следовательно, расслабление цинновой связки - хрусталик приобретает более выпуклую форму, глаз устанавливается на близкое видение (близорукость). замедляют (аналогично эффекту возбуждения кардиальных ветвей вагуса) частоту сердечных сокращений (брадикардия) - угнетается проведение импульсов по проводящей системе сердца. Усиливается секреция слюны, желез желудочно-кишечного тракта, слизи в бронхах, слезотечение, потоотделение. М-холиномиметики стимулируют сокращение циркуляторной мускулатуры бронхов (тонус повышается до бронхоспазма), желудочно-кишечного тракта (усиливается перистальтика), желчного и мочевого пузыря, круговой мышцы радужки, а тонус сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, напротив, снижается.Н-холиномиметики-возбуждают Н-холинорецепторы-локализуются в синокаротидной зоне, в ганглиях (симпатических и парасимпатических), в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, скелетной мускулатуре и в некоторых отделах головного и спинного мозга. Н-холиномиметики вызывают рефлекторное возбуждение дыхательного центра продолговатого мозга через активацию холинорецепторов синокаротидной зоны. Эти препараты также повышают артериальное давление за счет возбуждения клеток мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев (увеличивается выброс адреналина и норадреналина). Н-холиномиметики хорошо проникают в центральную нервную систему, могут вызывать брадикардию и снижение артериального давления (активация центра вагуса), рвоту (возбуждение рвотного центра), судороги (возбуждение клеток передней центральной извилины и передних рогов спинного мозга). (М-, Н-холиномиметики-препараты прямого действия-ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина) и непрямого-антихолинэстеразные средства.Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не применяется.Карбахолин более стоек (не гидролизуется истинной холинэстеразой). Его иногда используют для снижения внутриглазного давления (

 

14. Ингибиторы холинэстеразы. Классификация.Основные эффекты, их механизмы, применение. Интоксикация, помощь при отравлении

Инактивация медиатора ацетилхолина производится ферментом ацетилхолинэстеразой, который локализуется у мест его выделения - в постсинаптической мембране.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы производится для облегчения передачи возбуждения, что проявляется более выраженным и продолжительным действием ацетилхолина на холинорецепторы.

Классификация

1.Препараты прямого действия

-физостигмина салицилат

-прозерин

-галантамина гидробромид

2. Препараты «необратимого» (очень медленно выходят из связи с АХЭ) действия

-армин

Ингибирование АХЭ происходит за счёт взаимодействия веществ с участками фермента, которыми он связывается с ацетилхолином. Препятствуя гидролизу АХ, АХЭ средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты.