Антибиотиктермен тиімді емдеу негіздері
Антибиотиктермен тиімді және қауіпсіз емдеу жолдары бактерияларға қарсы емнің негізгі принциптерімен құрастырылған көптеген факторлардың есебімен негізделуі керек.
Бактерияларға қарсы заттарды қолдануға көрсеткіштердің болуы.
Бактерияға қарсы тиімді ем жүргізудің кедергілерінің себептерін табу.
Жұқпалы ауруды қоздыратын микроорганизмдідәл анықтау, сол микробтардың препараттарға сезімталдылықтарын анықтау.
Инфекциялық процесті (эмпириялық емдеу) немесе патогенді микроорганизмнің түрін (бағытталған емдеу) жоюға бағытталған емдеудің оптимальді схемасын таңдау.
Науқас ауруының ерекшеліктерін және препараттардың клиникалық фармакологиясын есекеріп бактерияларға қарсы препараттарды таңдау.
Бактерияларға қарсы заттардың реттік үйлесімділігінің болуы.
Емдік препаратты енгізудің қолайлы әдісін табу.
Антибиотиктің адекваттық мөлшерін анықтау.
Емдеу кезіндегі адекватық бақылаудың жүзеге асырылуы.
Антибиотиктермен емдеудің оптимальді ұзақтығын анықтау.
Микробтардың резистентті штаммдарының таралуын бақылау және тексеру.
Дисбактериоздың алдын алу.
Қанның құрамы мен организмнің басқа да жүйелерінің жағдайын бақылап отыру.
5.5.1. Адам ағзасының тіндеріндегі және сұйық орталарындағы антибиотиктердің концентрациясын анықтау
Антибиотикпен емдеудің тиімділігін анықтауда, оның антимикробтық белсенділігімен (МИК) қатар, антибиотиктердің ағзаның тіндері мен әртүрлі сұйықтарындағы концентрациясын байқаудың маңызы күшті. Адам ағзасындағы антибиотиктердің фармакокинетикасы, олардың сіңірілу, таралу, тіндер мен сұйықтарға ену және ағзадан шығарылу ерекшеліктерімен тығыз байланысты.
Антибиотиктің МИК-ін және оның қандағы концентрациясын салыстыра отырып, әр науқасқа тиісті емдеу схемасын, дозасын, дәрі қабылдау аралығының жоспарын жасауға мүмкіндік береді. Өте ауыр жағдайда (мысалы, сепсис болғанда) қандағы антибиотик концентрациясы МИК-қа қарағанда 2-4 есе көп болуы керек.
Микробтардың β – лактамаза ферментін бөліп шығару қабілеттілігін анықтау.
Пенициллинге сезімтал стафилококтың стандартты штаммы өсірілген 0,5 мл (бір тәуіліктік дақылын) сорпаны флаконға құйып, оған 20 мл ысытылған, содан соң 45°С – қа дейін салқындатылған ЕПА қосады. Жақсылап араластырады да табақшаларға құйады. Агар қатқаннан кейін, ортасына пенициллинді қағаз дискасын жабыстырады. Бактериологиялық ілмекпен қағаз дискадан радиалды бағытта тексерілетін микроб дақылын себеді. Бір тәуілік инкубациялап (37°С), нәтижесін тіркейді. Егер зерттелетін штамм β-лактамаза бөлетін болса, стандартты сезімтал стафилококк штамы пенициллинді дисканың маңындағы зерттелетін дақылдың айналасын қоршап өсінді береді.
5.3. Вирустық инфекцияларды химиялық жолмен емдеу
Вирустық инфекцияларды емдеу үшін қолданылатын препараттар үш тәсілмен әсер етуі керек:
● қоздырғышқа тікелей әсер етіп, өсіп-өнуіне жол бермеу;
● организмнің қорғаныс күштерін ынталандыру (стимульдеу);
● кесел барысында пайда болған функциональдық бұзылыстарды ретке келтіру.
Антивирустық препараттардың I-типіне инфекция қоздырғышына (вирусқа) тікелей әсер ететін, яғни этиотропты препараттар жатады.
Вирустық инфекцияларға этиотропты емдеу үш түрлі болуы мүмкін:
● спецификалық-вакциналар қолдану;
● бейспецификалық-табиғи резистенттілікті интерферонның және басқа иммундыстимуляторлардың көмегімен ынталандыру;
● химиялық-вирустардың репродукциялануын таңдамалы түрде басып тастайтын химиялық препараттарды пайдалану (5.2-кесте).
Вирустық инфекцияларды емдеу үшін қолданылатын препараттарды әсер ету сипаты және клиникалық маңыздылығы бойынша келесі топтарға бөлуге болады:
· этиотроптылар-ауру қоздырғышына әсер ететіндер;
· иммундымодуляциялаушылар-ауру барысында пайда болатын және дамитын иммундық жүйенің бұзылыстарын қалпына келтіретіндер;
· патогенетикалықтар-организмнің жалпы улануына, сусыздануына, жүрек-тамыр жүйесінің және басқа ағзаларда бұзылыстардың пайда болуына жол бермеуге, және де бактериялық асқынулардың алдын алуға бағытталған препараттар;
· симптоматикалықтар-ауру симптомдарын (басы ауыру, ұйқысыздық, жөтел және т.б.) басатындар.
Кесте 5.2.
Вирустық инфекцияларды емдеу тәсілдерінің сипаттамасы
| Емдеу типі | Препараттар | Тиімділігі | Антивирустық әсер ету спектрі | Әсер етуінің ұзақтылығы |
| Спецификалық | Вакциналар | Жоғары | Тар | Ұзақ |
| Бейспецификалық | IFN, иммундымодуляторлар | Орташадан жоғарыға дейін | Өте кең | Қысқа |
| Химиялық | Химиялық препараттар | Төменгіден орташаға дейін | Тар | Қысқа |
Кесте 5.3.
Вирусты инфекциялар кезінде емдеу үшін қолданылатын препараттар
| Инфекциялар | Препараттар | ||
| Этиотропты | Иммунды модульдейтін | Патогенетикалық және симптоматикалық | |
| Аденовирусты | + | + | + |
| Құтыру | - | - | + |
| АИВ (ЖИТС) | + | + | + |
| Геморрагиялық қызбалар (кенелік, масалық,контагиозды) | - | - | + |
| Гепатит вирустары | + | + | + |
| Ұшық | + | + | + |
| Тұмау (грипп) | + | + | + |
| Қызылша | - | - | + |
| Қызамық | - | - | + |
| Мононуклеоз | - | + | + |
| Жел шешек және белдемді теміреткі | + | - | + |
| Нағыз шешек | + | - | + |
| Парагрипп | + | + | + |
| Мысқыл (эпидемиялық паротит) | - | - | + |
| Сал (палиомиелит) | - | + | + |
| Реовирусты инфекция | - | - | + |
| Респираторлы-синцитиальды | + | - | + |
| Риновирусты | + | - | + |
| Ротавирусты | - | - | + |
| Энтеровирусты | - | - | + |
| Вирусты энцефалиттер | - | + | + |
| Аусыл (яшур) | - | - | + |
5.3.-кестеде көрсетілген дәрі-дәрмектерді керісінше кезекпен қолданады. Бірінші кезекте осы кезге дейін тәжірибеде 100 % жағдайда патогентикалық және симптоматикалық препараттар пайдаланылып келеді. Таңдау мүмкіндігі ауқымды болуына қарамастан иммунды-модульдеуші және этиотропты препараттар қазіргі кезге дейін өзіне тиісті маңызды орын алған жоқ.
5.6.1. Химиялық препараттар
Химиялық препараттар жеткілікті зерттелген және кең қолданылатын антивирустық этиотропты агенттер қатарына жатады. Олардың әсер ету механизмінің мәнісі-макроорганизм жасушаларының тіршілік ету қабылеттілігіне елеулі әсер етпей, вирустардың репродукциялануының жекелеген кезеңдерін таңдамалы түрде тоқтату (басып тастау).
1959 жылы этиотропты әсер ететін антивирустық препарат алғашқы рет синтезделген болатын – идоксуридин, аномальды нуклеозид (осы кезге дейін офтольмологиялық және терівенерологиялық тәжірбиелерде қарапайым ұшық вирусы қоздырған зақымдануларды емдеу үшін қолданылып келеді).
Аномальды нуклеозидтердің әсер ету механизмі бойынша бірнеше түрлерін ажыратуға болады: ДНҚ – полимеразаны ингибирлейтіндер (видарабин, цитарабин, фосфонацетат ж.б); вирустық тимидинказамен іріктеп белсенділейтіндер (ацикловир, ганцикловир, фамцикловир); кері транскриптазаны ингибирлейтіндер (азидотимидин, диданозин), кең спектрлі әсер ететін препараттар(рибавирин, трифлюридин). 1961 жылы симметриялық амин-адамантин (амантадин) синтезделіп алынды, содан кейін грипп инфекциясының бастапқы кезеңінде емдеу үшін және профилактикалық мақсатта қолданылатын оның өнімдері синтезделді (римантадин, мидантан, дейтифорин). 20 ғасырдың 90-жылдарында тиімді әсер ететін анти-АИВ (ВИЧ)-тік химиялық препараттардың (кері транскриптазалар және протеазаларды ингибирлейтін) үлкен тобы табылды.
Әсер ету механизмі. Антивирустық препараттардың ерекшелігі сол, олар вирустардың репликациялану циклының әрбір кезеңдеріне (пенетрация, депротеинизация, вирус геномының транскрипциялануы, вирустық РНҚ, ДНҚ және ақуыздардың синтезделуі ж.т.б.) таңдамалы әсер етеді. Осыған орай антивирустық препараттар жасаудың ғылыми негіздемесі вирустардың жасушалық және молекулалық деңгейде репродукциялану заңдылықтарының ашылу кезеңімен сай келді. Сондықтан, қазіргі кездегі антивирустық этиотропты препараттарды вирустардың репродукциялану циклына қарай тиісті нысаналарға (мишени) қарай әсер етуі бойынша жіктеуге болады.
Әр түрлі химиопрепараттардың, жасуша ішінде өсіп-өнетін вирустардың бәріне «әсер ететін жері» - тиісті нүктесі болады. Мысалы, тұмауға қарсы препараттар грипп вирусының жасуша рецепторларымен байланысуына кедергі жасайды және жасушалық мембраналардың иондық арнасын (каналын) тосқауылдайды, және де олар үшін матрицалық ақуыз (М2) нысана болып табылады. Мұндай препараттар негізінде жедел профилактикалық мақсатта қолданғанда немесе аурудың бастапқы 1-2-күндерінде пайдаланғанда тиімді (аурудың ұзақтылығын және клиникалық көріністерінің ауырлығын 30-40 % -ға төмендетеді). Жаңа препараттар – занамивир және озельтамивир вирустық нейраминидазаларды ингибирлейді, нәтижесінде вириондардың жасушадан шығуын тоқтатады және олардың таралып кетуіне кедергі жасайды. Антигриптік препараттардың ағзаларға биологиялық сіңірілуі (биоусвоение) 50-60% -ға дейін жетеді; олар барлық тіндерге және сұйықтықтарға (соның ішінде ликворға дейін) өтіп кете алады. Организмнен шығарылуы (элиминациялануы) бүйрек (90%-ға дейін) және бауыр арқылы атқарылады (жартылай шығарылу кезеңі 12-24 сағат)
Антигерпетиктер, яғни ұшыққа қарсы препараттар (ацикловир, валацикловир, видарабин, ганцикловир, фамцикловир) вирустық тимидинкиназамен селективті белсендірілетін нуклеозидтердің аналогы болып табылады. Антигерпетиктердің АІЖ (ЖКТ) арқылы биосіңірілуі-15-20% (валацикловир 60 %-ға дейін). Препараттар негізінде инфицирленген жасушаларда белсенді концентрацияда жиналып, таңдамалы әсер етеді. Қан плазмасындағы ақуыздармен байланысуы 9-30% құрайды. Препараттардың 90% -на дейіні бүйрек арқылы шығарылады (жартылай шығарылу кезеңі -3-4 сағат). Вирустық инфекцияларды емдеуге қолданылатын химиялық препараттардың топтары және әсер ету механизмі бойынша мәліметтер 5,4 және 5,5 кестелерде берілген.
Кесте 5.4.
Әртүрлі химиялық топтарға жататын антивирустық препараттар.
| 1. Адамантан өнімдері. | ||
| Адапрамин | Дейтифорин | Ремантадин |
| Амантадин | Полирем | Троманитадин |
| 2. Нуклеозидтердің аналогтары | ||
| 2.1. Тимидинкиназамен селективті белсендірілетіндер | ||
| Ацикловир | Видарабин | Пенцикловир |
| Валацикловир | Ганцикловир | Фамцикловир |
| 2.2. ДНК-полимеразаны ингибирлейтіндер | ||
| Валтрекс | Гевизиш | Цитарабин |
| Видарабин | Фосфоноацетат | |
| 2.3. Кең спектрлі әсер ететіндердің аналогтары | ||
| Изопринозин | Рибавирин | Трифлюридин |
| 2.4 Қайтымды транскриптазаны ингибирлейтіндер | ||
| Авакавир | Зидовудин | Никавир |
| Диданозин | Комбивир | Ставудин |
| Залцитовин | Ламивудин | |
| 3. Қайтымды транскриптазаның нуклеозидтік ингибиторлары | ||
| Вирамун | Ифавиренц | |
| 4. Протеазаны ингибирлейтіндер | ||
| Ампренавир | Калетра | Ритонавир |
| Индинавир сульфаты | Нелфинавир | Саквинавир |
| 5. Вирулицидтік емдік дәрмектер | ||
| Алпизарин | Оксолин | Флореналь |
| Бонафтон | Теброфен | Хелепин Д |
| 6. Басқа да препараттар | ||
| Арбидол | Иодантипирин | Риодоксол |
| Вобэ-мугос Е | Моликсан* | Флакозид |
| Герперакс | Озельтамивир | Фоскарнет натриі |
| Глицирризин қышқылы | Реленца |
Кесте 5.5.
Антивирустық препараттардың вирустар репродукциялануы кезіндегі
«әсер ететін нүктесі»
| Топ № (№8 кестені қара) | Препарат | Сезімтал вирустар | Вирустар репродукциясы циклындағы нысаналар /мишени/ |
| Амантадин | Грипп А вирусы | Вирустардың адсорбциялану процесі, матрицалық ақуыз М2, гемагглютинин | |
| Ремантадин | -/- | -/- | |
| Озельтамивир | Грипп А және В вирусы | Нейраминидаза | |
| Занамивир | -/- | -/- | |
| 2.1 | Ацикловир | Қарапайым герпес (ВГП 1,2) | Вирустық полимераза |
| 2.1 | Ганцикловир | Цитомегаловирус (ЦМВ) | -/- |
| 2.2 | Видарабин | Ұшық вирустары | -/- |
| 2.3 | Рибавирин | Кең спекторлы (НSV,HCV, қызылша, паротит, Ласса вирустары) | Вирустық репликазалар (кешенді әсер ету) |
| 2.4 | Диданозин | Ретровирустар (HTV) | HIV кері- транскриптазасы |
| 2.4 | Ламивудин | -/- | -/- |
| 2.4 | Залцитабин | -/- | -/- |
| 2.4 | Зидовудин | -/- | -/- |
| 2.4 | Ставудин | -/- | -/- |
| Вирамун | -/- | -/- | |
| Индинавир сульфаты | -/- | HIV /АИВ/ протеазасы | |
| Нелфинавир | -/- | -/- | |
| Ритонавир | -/- | -/- | |
| Саквинавир | -/- | -/- |
Антивирустық белсенділік және клиникалық қолдану. Қазіргі кезде ХП нәтижелі әсер ететін вирустық инфекциялардың шеңбері белгілі (5.6- кесте).
Кесте 5.6.
Кең таралған вирустық инфекцияларға қарсы қолданылатын химиялық препараттар
| Вирусты инфекциялар | Тиімді әсер ететін препараттар | Топ № |
| Грипп және басқа ЖРВИ /ОРВИ/ | Адамантин өнімдері. Әр түрлі топтардағы вирулицидті препараттар | 1,5,6 |
| Ұшық | Нуклеозидтер аналогтары. Кейбір жағдайда вирулицидті препараттар | 2,5 |
| В және С гепатиттер | Нуклеозидтердің аналогтары | |
| АИВ /ВИЧ/ | Нуклеозидтердің аналогтары. Кері транскриптазаның нуклеозидтік ингибиторлары | 2,3,4 |
| Протеазаның ингибиторлары |
Сонымен антивирустық препараттар репродукцияланудың тиісті кезеңдеріне әсер етеді. Мысалы, вирулицидтік препараттар (5-топтағы) жасушадан тыс вириондарды ингибирлейді, нуклеозидтер аналогы (2-топтағы) және кері транскриптазаның нуклеозидті емес ингибиторлары (3-топтағы) вирустық нуклеин қышқылдарының синтезделуіне әсер етеді. Протеаза ингибиторлары (4-топтағы) вирустық ақуыздардың синтезделуіне, ал 6-топтың кейбір өкілдері вирион ұрпақтарының жасушадан шығуына әсерін тигізеді.
Белгілі препараттардың көбісі грипп және басқа ЖРВИ-ға, ұшықпен зақымданудың әр түрлеріне және АИВ-инфекцияға тиімді әсер етеді (белсенді препараттардың 90%-нан астамы). Гепатит вирустарына және нейровирустық аурулардың қоздырғыштарына қарсы бірлі-жарым ғана препараттар қолданылады. Осы кезге дейін басқа вирустық инфекцияларға қарсы этиотропты әсер ететін препараттар жоқ. Сондықтан ХП санының көптігі олардың антивирустық белсенділігінің шынайы диапазонын көрсете алмайды.
Алдын алу мақсатында пайдалану.Бірқатар ХП-ы (адапромин, арбидол, мидантан, оксолин, ремантадин) эпидемиялық бұрқетпе кезінде А,В грипптің және басқа ЖРВИ-ң алдын алу үшін пайдалануға болады. Ішкі ағзалары немесе сүйек кемігі алмастырылған (трансплантация) және иммунды тапшылық қаупі бар (қатерлі ісік кезіндегі химиотерапия, цитостатиктер және иммундыдепрессанттар қабылдаған) науқастарда ЦМВ-инфекцияның алдын алу үшін ганцикловир қолданылады. Қарапайым ұшық вирустары қоздыратын инфекциялардың профилактикасы үшін ацикловир пайдаланылады. Өз кезінде метисазон /марборан/ нағыз шешектің профилактикасы үшін өте тиімді екенін көрсетті.
Химиялық препараттармен емдеудің кемшіліктері. Клиникада ХП-ы кең көлемде қолдану вирустардың штамдарында ХП-ға резистенттілік қалыптасатынын көрсетті, нәтижесінде ХП-дың емдік тиімділігін жоққа келтіруі мүмкін. Дәрілерге төзімділік – вирустардың мутациялануының нәтижесі болып табылады. Әдетте, препаратты бірнеше рет қайталап пайдаланғанда дамиды. Емдеу барысында вирустар арасында сұрыптау /селекция/ процесі жүреді де резистентті мутанттар пайда болады. Мысалы, ремантадин қолданған жағдайда протеин М2 және нейраминидазаның синтезделуін кодтайтын ген мутацияға ұшырайды. Ацикловирге төзімділік – тимидинкиназа құрылымының модификациялануымен немесе ДНҚ-полимераза құрылымын кодтайтын геннің мутациялануымен байланысты; ганцикловирге-инфицирленген жасушаларда препараттың фосфорилирлену деңгейінің төмендеуімен; азидотимидинге – кері транскриптаза құрылымын кодтайтын гендердің мутациялануымен байланысты. Саквинавир және нелфинавирді пайдаланғанда – вирустық протеаза немесе кері транскриптазаны кодтайтын гендер өзгеріске ұшырайды (5.7-кесте).
Кесте 5.7.
Препарат-резистентті штамдар қалыптасуы кезіндегі антивирустық препараттардың әсер ететін нысаналары (мишени)
| Вирус | Антивирустық препарат | Резистенттілік қалыптастыратын ақуыз-нысаналар (мишени) |
| Қарапайым ұшық | Ацикловир | Вирустық тимидинкиназа, вирустық ДНК-полимераза |
| Пенцикловир | -/- | |
| Натрий фоскарнеті | Вирустық тимидинказа | |
| Видарабин | Вирустық ДНК-полимераза | |
| ЦМВ | Ганцикловир | Вирустық UL9 фосфотрансфераза; вирустық ДНК-полимераза. |
| Натрий фоскарнеті | Вирустық ДНК-полимераза | |
| Варицеллазостер | Ацикловир | Вирустық тимидинкиназа; вирустық ДНК-полимераза |
| А тұмау | Амантадин | Вирустық М2 ақуыз (иондық арна) |
| Ремантадин | -/- | |
| Зинамивар | Вирустық нейраминидаза | |
| Адам иммундытапшылық вирусы | Кері транскриптазаның нуклеозидті ингибиторлары | Вирустық кері транскриптаза (ревертаза) |
| Кері транскриптазаның нуклеотидті емес ингибиторлары | -/- | |
| Протеаза ингибиторлары | Вирустық протеаза |
Антивирустық препараттарды қолданғанда болатын жанама жағдайлар.
Тұмауға қарсы препараттар. ОЖЖ-де эндогенді дофаминнің әсерін күшейтуі нәтижесінде лоқсу, құсу, ашушаңдық, елермелік (галлюцинация) және психоз қоздыруы мүмкін. Шеткейлік дофаминдік рецепторларға әсер ете отырып АҚ (АД) төмендетуі және несеп шығаруды тоқтатуы ықтимал. Аллергиялық реакциялар (теріде бөртпе пайда болу) байқалады. Ұшыққа қарсы препараттар - ацикловир, фамцикловир, валацикловир энцефалопатиялық реакциялар (бас ауыруы, қалтырау, елермелеу, тырысу), диспептикалық өзгерістер, бауыр қызметінің және қан түзілуінің бұзылуын, АҚ (АД)-ң төмендеуін тудыра алады.
Анти - АИВ (ВИЧ) препараттар. Қайтымды транскриптаза ингибиторлары бас ауыру, лоқсу, іш өту, ұйқышылдық, теріде бөртпе, миалгия, парастезия, гипертермия, қалтырау, жөтел, депрессия қоздыруы мүмкін. Протеаза ингибиторлары (индинавир) бауыр қызметінің бұзылуын, диабет (сусамыр), гемолитикалық анемия, дизурия қоздыруы мүмкін.