ИСПЫТАНИЕ НА МЫШЬЯК

 

В фармакопейном анализе используются два метода определения примеси мышьяка: эталонный и безэталонный.

Метод 1(эталонный метод, см. рис. 4). Метод основан на том, что соединения мышьяка восстанавливают-ся цинком в кислой среде до газообразного мышьяковистого водоро-да (AsH₃), который соприкасаясь с бумагой пропитанной спиртовым раствором дихлорида ртути окрашива-ет ее в желто-оранжевый, а после обработки раствором йодида калия – в буровато-коричневый цвет (метод Зангера – Блека).

As³⁺ + 3Zn + 3H⁺ → AsH₃↑ + 3Zn⁺²

При взаимодействии мышьяковис-того водорода c сулемой идут одновременно два процесса: нуклео-фильное замещение хлора в сулеме и восстановление ее мышьяковистым водородом до хлорида ртути (I):

 

AsH₃ + 3HgCl₂ → As(HgCl)₃↓ + 3HCl

2AsH₃ + 2HgCl₂ → H₂As-AsH₂ + Hg₂Cl₂↓ + 2HCl

в результате чего образуется окрашенный в желто-оранжевый цвет продукт состава – As(HgCl)₃·Hg₂Cl₂:

3AsH₃ + 5HgCl₂ → As(HgCl)₃·Hg₂Cl₂↓ + H₂As-AsH₂ + 5HCl

При обработке желто-оранжевого соединения раствором йодида калия идет реакция, в результате которой цвет пятна переходит в буровато-коричневый, что увеличивает чувствительность определения:

As(HgCl)₃·Hg₂Cl₂↓ + 7KJ → As(HgJ)₃↓ + Hg↓ + K₂HgJ₄ + 5KCl

Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, равно 0,0005 мг.

 

Определению примеси мышьяка методом Зангера-Блека мешают летучие водородные соединения элементов 5 и 6 групп, а именно: аммиак, фосфин, сурьмин, сероводород, которые могут образоваться при восстановлении азот-, фосфор-, сурьму- и серусодержащих соединений. В этом случае неорганические лекарственные вещества, содержащие примеси соединений, которые могут дать перечисленные водородные соединения, а также любые органические вещества предварительно обрабатывают концентрированной серной кислотой и затем пергидролем до обесцвечивания раствора. При такой обработке все элементы 5 и 6 групп, включая мышьяк окисляются до соединений с высшей степенью окисления элемента, например фосфор до фосфата, сера до сульфата, мышьяк до арсената и т.д. Но цинком в кислой среде восстанавливается лишь арсенат до арсина, а нитрат, фосфат, сульфат, висмутат – не восстанавливаются.

В связи с этими ограничениями в этом анализе используется цинк, не содержащий примесей мышьяка, сульфидов и фосфидов. Для поглощения сероводорода в широкую стеклянную трубку помещают ватный тампон, пропитанный раствором ацетата свинца.

Метод 2(безэталонный метод). Этот метод основан на том, что различные соединения мышьяка при нагревании с фосфорноватистой кислотой в присутствии хлористоводородной кислоты восстанавливаются до металлического мышьяка (метод Буго – Тиле).

2As³⁺ + 3H₃PO₂ + 3H₂O → 2As↓ + 3H₃PO₃ + 6H⁺

Безэталонный метод Буго – Тиле применяют в случае определения наряду с мышьяком селена и теллура, а также при определении мышьяка в препаратах сурьмы, висмута, ртути, серебра и препаратах, содержащих сульфиды и сульфиты.

Чувствительность реакции – 0,01 мг мышьяка в 10 мл реакционной смеси (С_Ч = 0,0001%). В испытуемом растворе не должно быть заметно ни побурения, ни образования бурого осадка.

В случае побурения или образования бурого осадка для того, чтобы убедиться, что побурение обусловлено образованием мышьяка, в пробирку после охлаждения прибавляют 3 мл воды, 5 мл эфира и тщательно взбалтывают. При наличии мышьяка на границе жидкостей образуется бурая пленка.

 

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ, ЗАДАЧИ И УПРАЖНЕНИЯ

 

1. С какой целью при открытии примеси хлоридов к испытуемому раствору добавляют азотную кислоту?

2. Предложите реакцию для определения примеси салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте.

3. С какой целью после добавления всех необходимых реактивов к испытуемому и эталонному растворам их еще выдерживают некоторое время перед проведением сравнения? Например, 10 минут при открытии сульфатов; 1 минута при открытии тяжелых металлов.

4. Почему при определении примеси кальция в органических лекарственных веществах их необходимо предварительно озолять?

5. Предложите методику приготовления растворов для определения примеси кальция и железа в кислоте борной, если известно нормированный предел содержания кальция не более 0,006% и железа – 0,0015%. Ответ см. ГФХ. ФС 10.

6. Если температура плавления органического лекарственного вещества меньше нормативной, но химические методы подтверждают подлинность препарата, то какой необходимо сделать вывод в этой ситуации?

7. Какую навеску глутаминовой кислоты необходимо взять для определения примеси мышьяка эталонным методом, если известно, что нормированный предел его содержания не более 0,0001%. Какой предел содержания будет контролироваться при анализе этой же навески безэталонным методом?

8. Какие реакции лежат в основе определения примеси железа в лекарственных веществах?

9. Целесообразно ли планировать определение той или иной технологической примеси в инъекционных растворах и таблетках?

10. В ГФХ, ФС 73 на воду дистиллированную примеси хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов контролировались безэталонными методами, а в более поздней ФС на воду очищенную 1987 года эти примеси контролируютс эталонными методами. Дайте анализ изменения нормативных требований к воде.

11. Предложите метод определения примеси нитратов в кислоте никотиновой.

12. Какие реакции лежат в основе эталонного метода определения примеси мышьяка?

13. Мешают ли определению примеси аммиака или солей аммония примеси других азотсодержащих соединений? Если да, то какие?

14. В лекарственном веществе «Этилморфина гидрохлорид» контролируют содержание морфина следующим эталонным методом: 0,1 г препарата растворяют в 5 мл 1% раствора хлористоводородной кислоты, прибавляют 2 мл 1% раствора нитрита натрия и через 15 минут 2 мл раствора аммиака. Появившееся окрашивание не должно быть интенсивнее окраски 5 мл 0,0023% раствора безводного морфина гидрохлорида в 1 % растворе хлористоводородной кислоты, к которому прибавлены те же реактивы Рассчитайте численное значение предела содержания морфина в препарате.

15. Нормативное содержание тяжелых металлов в препарате «анальгин» не более 0,002%. Определите навеску препарата для озоления и последующего определения примеси тяжелых металлов.

16. Спланируйте методику приготовления испытуемых растворов для определения примесей хлоридов и сульфатов, если известно, нормированный предел содержания хлоридов не более 0,004%, сульфатов –0,01%. Ответ см. ГФХ, ФС103.

17. Какие реакции лежат в основе безэталонного метода определения примеси мышьяка?

18. Спланируйте методику приготовления 100 мл эталонного раствора хлорид-иона.

19. Объясните с какой целью в фармацевтической практике используются эталонные растворы А, Б, В.

20. Спланируйте методику приготовления испытуемых растворов для определения примесей сульфатов и хлоридов в препарате «Бутадион» практически нерастворимом в воде, если известно, что нормированный предел содержания хлоридов в препарате не более 0,01%, сульфатов -0,05%. Ответ см. ГФХ, ФС 115.

21. Спланируйте методику приготовления 200 мл эталонного раствора цинк-иона.

22. Какая реакция лежит в основе определения примеси цинка?

23. В препарате «Висмута нитрат основной» контролируется содержание примеси серебра следующим эталонным методом: Серебро. 3 г препарата растворяют при нагревании в 4 мл концентрированной азотной кислоты. Полученный раствор вливают в стакан, содержащий 100 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают промывают разведенной азотной кислотой 2 раза по 5 мл. Фильтрат вместе с промывной жидкостью упаривают до объёма 30 мл и вторично фильтруют. К 5 мл этого фильтрата прибавляют 10 капель разведенной хлористоводородной кислоты; опалесценция не должна превышать опалесценцию 5 мл эталонного раствора нитрата серебра, к которому добавлены 10 капель той же хлористоводородной кислоты. Приготовление эталонного раствора. 1 мл 0,1М раствора нитрата серебра разводят водой в мерной колбе до 100 мл. 10 мл полученного раствора разводят водой в мерной колбе до 100 мл. 1 мл полученного раствора доводят водой до 5 мл. Определить предел содержания серебра в %. (Ответ: не более 0,00216%)

24. Определите, содержание какой примеси хлоридов или сульфатов допускается больше в препарате «Бутамид», если известно, что контроль этих примесей осуществляется следующим образом: Хлориды. 0,3 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с 30 мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате). Сульфаты. 10 мл того же фильтрата не должны давать реакцию на сульфаты.

25. С какой целью в приборе для определения мышьяка эталонным методом Зангера-Блека находится ватный тампон пропитанный раствором ацетата свинца

26. Каким требованиям должны отвечать стандартные вещества?

27. Спланируйте методику приготовления 500 мл эталонного раствора сульфат-иона.

28. Почему нельзя долго хранить рабочие эталонные растворы Б или тем более В?

29. В чем сущность безэталонного метода определения примеси мышьяка Буго-Тиле?

30. Оптимизируйте методику приготовления испытуемых растворов для определения примесей хлоридов, сульфатов и тяжелых металлов в препарате «Натрия бензоат» (ГФХ. ФС 424). Фармакопейный текст таков: Хлориды. 0,15 г препарата растворяют в 14 мл воды, прибавляют 1 мл разведенной азотной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02%). Сульфаты. 1,5 г препарата растворяют в 25 мл воды, прибавляют 5 мл разведенной хлористоводородной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате). Тяжелые металлы. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

31. Определите нормированный предел содержания мышьяка в препарате «Натрия тетраборат», если анализ проводили следующим образом: 0,1 г препарата не должны содержать мышьяка более чем 1 мл эталонного раствора.

32. Определите нормированный предел содержания мышьяка в препарате «Натрия сульфат», если анализ проводили следующим образом: 0,25 г препарата должны выдерживать испытание на мышьяк.

33. Оптимизируйте методику приготовления испытуемых растворов для определения примесей хлоридов, сульфатов и тяжелых металлов в препарате «Натрия салицилат» (ГФХ. ФС 437). Фармакопейный текст таков: Хлориды. 1 г препарата растворяют в 16 мл воды, прибавляют 4 мл разведенной азотной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004%). Сульфаты. 1,5 г препарата растворяют в 28 мл воды, прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате). Тяжелые металлы. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

34. Оптимизируйте методику приготовления испытуемых растворов для определения примесей хлоридов и сульфатов в препарате «Неодикумарин» (ГФХ. ФС 443). Фармакопейный текст таков: Хлориды. 0,2 г препарата взбалтывают в течение 1 минуты с 20 мл воды, прибавляют 5 мл разведенной азотной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,025%). Сульфаты. 0,5 г препарата взбалтывают в течение 1 минуты с 20 мл воды, прибавляют 5 мл разведенной хлористоводородной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате.

35. Какие способы очистки воды известны. Что значат термины: «Вода дистиллированная», «Вода очищенная», «Вода деминерализованная», «Вода для инъекций»?

36. Объясните, почему общие технологические примеси в лекарственных формах не контролируют, а специфические есть смысл контролировать, что и предписывается отраслевым стандартом ОСТ 91500.05.001-00.

37. В препарате «Парацетамол» специфическая примесь пара-аминофенол контролируется титриметрическим методом по следующей методике (ГФХ, ФС 505): 2 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с 20 мл 0,5М раствором хлористоводородной кислоты, охлажденной во льду, быстро фильтруют через складчатый фильтр, добавляют 0,1 г бромида калия и титруют охлаждая льдом, 0,05 М раствором нитрита натрия до появления синего пятна на йодкрахмальной бумаге. Параллельно проводят контрольный опыт. На титрование должно расходоваться не более 0,05 мл 0,05М раствора нитрита натрия. Определите численное значение предела содержания этой специфической примеси.

38. Какими методами контролируется влажность лекарственных веществ. Какие реакции лежат в основе титриметрического метода определения воды (Метод Фишера)?

39. Какие примеси контролируются методами определения «прозрачности и цветности растворов?. Какой раствор считается прозрачным и бесцветным?