НОРМИРОВАНИЕ ТРЕБОВАНИЙ К ЧИСТОТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Контроль качества лекарственных средств, осуществляемый по фармакопейным статьям (ОФС, ФС, ФСП), называется фармакопейным анализом.ОФС – общая фармакопейная статья; ФС – фармакопейная статья; ФСП – фармакопейная статья на лекарственное средство конкретного предприятия – производителя лекарственного средства.

Контроль качества химических реактивов, осуществляемый по соответствующей нормативно-технической документации (НТД), называется техническим анализом.

В соответствии с отраслевым стандартом – «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00.» – ФСП на лекарственное вещество по разделу «чистота» должна включать в себя нормы по контролю механических, общих технологических и специфических примесей.

Следует подчеркнуть, что общие технологические примеси контролируется только в лекарственных веществах. В лекарственных препаратах общие технологические примеси не определяются, поскольку при изготовлении лекарственных препаратов используются лекарственные вещества, соответствующие фармакопейным требованиям. Поскольку при хранении лекарственных веществ изменений в содержании общих технологических примесей в них не происходит, отпадает необходимость контроля этих примесей в лекарственных препаратах. Иная ситуация с контролем механических и специфических примесей. Поскольку механические и специфические примеси могут появиться в лекарственном препарате как на стадии его изготовления, так и хранения, они контролируются во всех лекарственных средствах.

Целью фармакопейного анализа является решение вопроса о возможности использования лекарственного средства в медицине и фармацевтической практике.

Лекарственные средства не имеют сортов, или точнее они имеют лишь одну квалификацию – годен для применения в медицине и фармацевтической практике.

 

Таким образом, фармакопейный анализ выполняет контрольнуюфункцию. В отличие от этого технический анализ химических реактивов и продуктов используется для установления их квалификации, которая может быть различной (техн., ч., ч.д.а., х.ч., о.с.ч.). Таким образом технический анализ выполняет квалификационную функцию.

Контрольная функция фармакопейного анализа обуславливают специфику формирования нормативных требований к чистоте лекарственных веществ. Рациональный подход к нормированию испытаний на чистоту должен учитывать фармакологические свойства примесей, с одной стороны, и экономические показатели производства лекарственного вещества с другой.

Нормирование чистоты лекарственных веществ и химических реактивов всегда осуществляют путем задания определенного предела содержания данной примеси. В фармакопейных статьях на лекарственные вещества всегда нормируется единственный предел содержания данной примеси.

В отличие от этого при нормировании чистоты химических реактивов нормируются несколько пределов содержания данной примеси по количеству квалификаций данного реактива. Собственно установление квалификации химического реактива осуществляется после проведения анализа выпущенной партии.

Как правило, нормы и испытания на чистоту вводятся для потенциально опасных продуктов разрушения лекарственных веществ, которые могут образоваться во время производства и хранения лекарственных веществ (специфические примеси), а также для общих технологических примесей, наличие которых может указывать на отклонение от правил организации производства. Выбор норм и аналитических методов контроля чистоты зависит от природы примеси.

Для контроля общих технологических примесей используются химические методы, а для контроля специфических примесей используются как химические, так и хроматографические методы.

Допустимый предел данной примеси устанавливает разработчик лекарственного средства в процессе составления нормативно-технической документации с учетом 2-х основных факторов: безопасности и эффективности внедряемого лекарственного средства с одной стороны и экономичности его производства с другой.

И безопасность применения лекарственного средства и себестоимость его производства тесно связаны с его чистотой.

 

Чем чище лекарственное вещество, тем выше его безопасность и эффективность, но в тоже время каждая дополнительная операция по очистке продукта приводит к увеличению его себестоимости.

На стадиях разработки технологии производства, доклинических и клинических исследований и формируется определенный допустимый предел содержания данной примеси, гарантирующий безопасное и эффективное применение лекарственного средства при оптимальной себестоимости его производства.

Предел содержания примеси может быть задан двумя способами:

1 – числом,

2 – как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания.

Например, пределы содержания хлоридов и сульфатов в лекарственном веществе «бутамид» заданы следующим образом (ГФХ, ФС 117): «Хлориды. 0,3 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с 30 мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате). Сульфаты. 10 мл того же фильтрата не должны давать реакцию на сульфаты.» Как видно, предел содержания хлоридов в бутамиде задан числом, а сульфатов – как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания.

В связи с использованием двух способов нормирования предела содержания примесей в лекарственных веществах в фармакопейном анализе применяются два метода их определения, а именно: эталонный и безэталонный методы определения предела содержания примесей. В том случае когда предел содержания данной примеси задан числом для анализа используется эталонныйметод. Когда предел содержания данной примеси задан как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания, используется безэталонный метод.

Следует отметить, что безэталонные химические методы используются не только для контроля общих технологических примесей, но и довольно часто для контроля специфических. Например, контроль предела содержания примеси «гидразобензол» в лекарственном веществе «бутадион» осуществляется следующим методом: «0,5 г препарата растворяют в 7,5 мл концентрированной серной кислоты и добавляют 3 капли 10% раствора хлорида окисного железа; не должно появляться вишнево-красное окрашивание.» Как видно, специфическая примесь гидразобензол контролируется безэталонным химическим методом.

Сравнивая возможности химических и хроматографических методов контроля специфических примесей, следует отметить большую чувствительность и валидность хроматографических методов. Поэтому разработка хроматографических методов контроля специфических примесей является в настоящее время перспективной и актуальной задачей фармацевтической химии.

Однако для контроля общих технологических примесей хроматографические методы мало пригодны.

Контроль общих технологических примесей осуществляется химическими унифицированными методами, изложенными в ГФХ и ГФХI в ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей». Это значит, что при разработке нормативных требований к чистоте лекарственных веществ необходимо для контроля общих технологических примесей использовать эти фармакопейные методы.

В связи с этим, в настоящем пособии и рассматриваются методологические вопросы, связанные с контролем пределов содержания общих технологических примесей в лекарственных веществах.