КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ

Примеси в лекарственных веществах можно классифицировать по следующим признакам: источникам и путям попадания, фармакологическим свойствам, методам определения.

1. По источникам и путям попадания в лекарственные вещества примеси делятся на общие технологические, специфические и механические.

2. По фармакологическим свойствам примеси делятся на токсичные, существенно изменяющие фармакологические свойства лекарственного веществаи нетоксичные.

3. По способам определения все примеси можно разделить на две группы: определяемые эталоннымииопределяемые безэталоннымиметодами.

Общими технологическими примесями называют такие, присутствие которых в лекарственных веществах так или иначе связано с технологией их производства и использованием в этом производстве широко применяемых (общих) реактивов. Путями попадания этих примесей в лекарственные вещества являются разнообразные технологические процессы, в которых используются общие реактивы. К таким широко применяемым реактивам относятся серная и хлористоводородная кислоты, растворы аммиака, безводный хлорид кальция и др.

Сами химические процессы могут осуществляются не только в стеклянной аппаратуре, но и в металлической.

Например, подкисление реакционной массы обычно осуществляется серной или хлористоводородной кислотой. Нейтрализацию реакционной массы часто проводят не только растворами щелочей, но и известью или раствором аммиака. Сушку экстрактов часто осуществляют безводным хлоридом кальция или сульфатом натрия и др.

ГФХ и ГФХI выделяют восемь общих технологических примесей, а именно: хлориды, сульфаты, аммоний, кальций, цинк, железо, тяжелые металлы и мышьяк.

Источниками этих общих технологических примесей являются:

· хлоридов – хлористоводородная кислота и ее соли,

· сульфатов – серная кислота и ее соли,

· аммония – аммиак и соли аммония,

· кальция – гашеная и негашеная известь, хлорид кальция;

· цинка, железа и тяжелых металлов – химическое технологическое оборудование: реакторы, продуктопроводы, кристаллизаторы и т.д.,

· мышьяка – серная кислота.

Специфическими примесяминазывают такие, которые характерны для одного или нескольких лекарственных веществах, имеющих близкое строение.

Источниками специфических примесей могут быть сырье, полупродукты синтеза или само лекарственное вещество, подвергающееся при хранении различным превращениям. Например, бруцин является специфической примесью для стрихнина нитрата. Ни в одном из других лекарственных веществ он не контролируется, поскольку сопутствует лишь стрихнину в сырье, из которого его получают (семена чилибухи). 4-Аминоантипирин контролируют в амидопирине и анальгине поскольку он является общим полупродуктом в синтезе обоих лекарственных веществ.

В подавляющем большинстве органических лекарственных веществ, в особенности содержащих гетероатомы (азот, галогены, серу и др.), сложные карбоциклические насыщенные и ненасыщенные системы, ароматические циклы с электронодонорными заместителями и другие реакционноспособные группировки, при хранении возможно образование специфических примесей. Основными реакциями, обуславливающими накопление примесей при хранении, являются гидролиз, окисление, декарбоксилирование, внутримолекулярные перегруппировки, фотохимические реакции. Вот почему, большинство лекарственных веществ имеет определенные, ограниченные сроки годности.

Механические примеси(пыль, частицы фильтрующих и других вспомогательных материалов и др.) могут присутствовать не только в лекарственных веществах, но и в их лекарственных формах.

Особенно опасно наличие механических примесей в инъекционных растворах.

Определенной гарантией отсутствия механических примесей является соблюдение санитарно-технических и технологических норм производства лекарственных средств в соответствии с международными нормами (GMP – Good Manufacturing Practice).

К токсичным примесямиз группы общих технологических примесей относятся тяжелые металлы и мышьяк. Часто специфические примеси могут быть не только токсичными (например, бруцин в стрихнина нитрате), но могут и существенно снижать основное фармакологическое действие лекарственного вещества (например, магний-ион в кальция хлориде – антагонист по действию кальций-иона при внутривенном введении) или обуславливать вредное побочное действие (например, салициловая кислота в ацетилсалициловой кислоте, обуславливающая ульцерогенное действие).

По способам определения все примеси делятся на две группы: определяемые эталоннымиибезэталоннымиметодами.

Эталонным - называют метод, в котором используется стандартный раствор определяемой примеси. Безэталонным – называют метод, в котором не используется эталонный раствор определяемой примеси.

Сами методы определения примесей делятся на химические, спектральные и хроматографические. Химическими называют методы, основанные на проведении химических реакций, позволяющих выявить данные примеси. В спектральных методах (ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопия) о наличии примесей и их содержании можно судить по наличию дополнительных полос поглощения в спектрах и их относительной интенсивности. В хроматографических методах для обнаружения примесей используется явление разделения смеси веществ, находящихся в одной фазе при ее движении относительно другой, как правило, неподвижной фазы. В зависимости от природы фаз, их агрегатного состояния и способов регистрации разделения различают: бумажную хроматографию, тонкослойную хроматографию (ТСХ), газожидкостную хроматографию (ГЖХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), хромато-масс-спектрометрию.

Хроматографические и спектральные методы применяют, как правило, для контроля специфических примесей, а химические методы, главным образом, для контроля общих технологических примесей. Следует отметить, что спектральные и хроматографические методы бурно развиваются и все шире внедряются в анализ лекарственных веществ и препаратов.

 

В настоящем пособии рассматриваются лишь химические эталонные и безэталонные методы контроля общих технологических примесей, поскольку они занимают основное место в общей совокупности методов контроля чистоты лекарственных веществ.