Класифікація

2. М-холіноблокатори – це засоби, що блокують М-холінорецептори і перешкоджають взаємодії з ними ацетилхоліну. Під їх дією зменшуються або усуваються ефекти стимуляції парасимпатичних нервів, і відповідно, знижується тонус м’язів бронхів і секреція бронхіальних залоз. Сюди відносяться атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, іпратропію бромід (атровент), спірива.

3. Бронхолітики міотропної дії (похідні ксантинів)–еуфілін, теофілін (неофілін, теотард). Механізм дії – інгібують фосфодиестеразу і накопичують в тканинах цАМФ, який гальмує з’єднання актину з міозином. Внаслідок цього розслаблюються непосмуговані м’язи бронхів, коронарних судин, знижується тиск у легеневій артерії.

β-Адреноміметики селективні -це препарати, які безпосередньо стимулюють β-адренорецептори. Складають найбільшу кількість препаратів, які використовують в якості бронходилятаторів. У результаті проходить активація аденілатциклази, в клітинах накопичується цАМФ, що призводить до розслаблення бронхів і зняття бронхоспазму (бронходилятуюча дія). Крім того, β-адреноміметики гальмують вихід з тучних клітин гістамину і «повільної субстанції анафілаксії», які сприяють розвитку бронхоспазму і явищ запалення.

Використовуються як неселективні α+β-адреноміметики: адреналін (для зняття приступу задухи) і ефедрин, впливаючі на β₁+β₂-адренорецептори ізадрин і орципреналін, але ведуче місце серед препаратів цієї групи займають селективні β₂-адреностимулятори - гексопреналін, сальбутамол, савентол, сальметерол, тербуталін, фенотерол, формотерол. На відміну від ефедрину й ізадрину, селективні β₂-адреноміметики при правильному їх використанні в дозах, які усувають бронхоспазм, менше змінюють частоту пульсу, АТ й інші функції, пов’язані зі збудженням β₁- і α₁-адренорецепторів. Селективність бронходилятуючої дії додатково підвищується при застосуванні цих засобів в формі дозованих інгаляцій їх аерозолів з балонів або порошку з спеціальних розпилювачів (спінхалер, турбохалер), що обмежує загальну резорбцію адреноміметика, але при неправильному проведенні інгаляцій всмоктування його з порожнини рота може значно ослабити цю перевагу. З підвищенням дози селективність дії всіх препаратів зменшується.

Протипокази: гіперчутливість, гіпертиреоз, аритмії, ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз, глаукома, гострий інфаркт міокарда, стенокардія, вік до 2 років, тахікардія, екстрасистолія, аортальный стеноз, нестабільний цукровий діабет, перший триместр вагутності. При вагітності і лактації препарати цієї групи застосовують у випадках, коли очікувана вигода для матері перевищує можливий ризик для плоду. З обережністю препарати цієї групи використовуть при цукровому діабеті, артеріальній гіпертензії, ішемічній хворобі серця, хронічній серцевій недостатності.

Побічні ефекти – див. розділ 4.9.

Взаємодія– див. розділ 4.7. при одночасному застосуванні β-адреноблокаторів з β-адреноміметиками ефективність останніх знижується.

Сальметерол (сальметер, серевент) — селективний агоніст β₂-адренорецепторів бронхів, який знижує також виділення лаброцитами гістаміну, лейкотрієнів, простагландину D₂, що сприяють бронхоконстрикції у хворих на бронхіальну астму. Випускається в формі дозованого аерозолю (1 доза — 25 або 50 мкг). Бронходилятуючий ефект проявляється через 5—10 хв після інгаляції і продовжується до 12 год. Застосування: по 1—2 інгаляції 2 рази в добу.

М-холіноблокаторимають обмежене застосування в якості бронходилятаторів через несприятливий вплив на мукоциліарний кліренс й інші прояви генералізованої блокади М-холінорецепторів (тахікардія, мідріаз, сухість у роті тощо), включаючи центральні холінолітичні ефекти. Основними показаннями до їх застосування були бронхоспазм, викликаний використанням β-адреноблокаторів або отруєнням речовинами холіноміметичної дії, або виражений індивідуальний бронходилятуючий ефект атропіну у пацієнта при проведенні фармакологічних тестів. При цьому перевага надавалась використанню метацину, який не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, або інгаляційному способу введення атропіну (дрібнодисперсного аерозолю), якщо були відсутні основні протипокази.

Ширше використання отримали нові М-холінолітики, що не проникають в ЦНС і практично не мають резорбтивної дії при інгаляційному вживанні через погане всмоктування. До них відносять іпраторіум бромид (ізопропіловий дериват атропіну).

Іпратропіум бромід (атровент) — дозований аерозоль (1 доза — 0,02 мг) і дозований порошок (0,2 мг в капсулі) для інгаляцій. Бронходилятуючий ефект після інгаляції розвивається повільно (протягом 30 хв), досягає максимуму через 2 год і продовжується близько 6 год. Препарат ефективний як при бронхоспазмі (особливо рефлекторному) у хворих на бронхіт, так і при простому приступі бронхіальної астми. Побічні ефекти практично відсутні; можливі скарги на деяку сухість і гіркий смак в роті. Має переваги використання препарату у хворих похилого віку. При попаданні аерозолю в очі можливі порушення акомодації і підвищення внутрішньоочного тиску. Застосовують інгаляції по 1—2 дози до 3 раз в добу.

Спірива (тіотропію бромід) - іноваційний М-холіноблокатор пролонгованої дії. Володіє однаковою спорідненістю до різних підтипів мускаринових рецепторів від М1 до М5. Унаслідок інгібування М₃-рецепторів у дихальних шляхах проходить розслаблення гладкої мускулатури. Бронходилятуючий ефект залежить від дози і зберігається не менше 24 год. Значна тривалість дії пов’язана, ймовірно, з дуже повільним вивільненням зі зв’язку з М₃-рецепторами, у порівнянні з іпратропієм. При інгаляційному введенні тіотропій виявляє місцеву вибіркову дію, при цьому в терапевтичних дозах не викликає системних антихолінергічних побічних ефектів. Бронходилятація після інгаляції тіотропію є наслідком місцевого, а не системного ефекту.

У клінічних дослідженнях було показано, що спірива значно покращує функцію легень (об’єм форсованого видоху в 1-у сек /ОФВ₁/ і форсовану життєву ємність легень /ФЖЄЛ/) через 30 хв після одноразової дози протягом 24 год. Фармакодинамічна рівновага досягалася протягом 1-го тижня, а виражений бронходилатуючий ефект спостерігався на 3-й день. Спірива значно знижує частоту загострень ХОЗЛ і збільшує період до моменту першого загострення у порівнянні з плацебо. Значно покращує якість життя, знижує кількість випадків госпіталізації.

Бронхолітики міотропної дії - похідні ксантину є неконкурентними лігандами аденозинових рецепторів А₁ і А₂. Вони підвищують активність А₂-рецепторів (знижену при бронхіальній астмі) і блокують опосередковуюючі бронхоконстрикцію А₁-рецептори. Цей ефект доповнюється інгібіцією фосфодиестерази, що веде до накопичення в клітинах цАМФ (як і при використанні β-адреноміметиків) і бронходилатації. Крім того, похідні ксантину збуджують ЦНС, дихальний центр, покращують порушену скоротливість діафрагмального м’язу, посилюють вихід із наднирникових залоз адреналіну, підвищують рівень β-адренергічних процесів в організмі, гальмують виділення лаброцитами медіаторів алергії. Покращують капілярне кровопостачання головного мозку, збільшують роботу серця (одночасно розширюючи коронарні артерії) і його потребу в кисні, посилюють діурез.

Як бронходилятатори використовують, головним чином, теофілін і його похідні. Розрізняють короткодіючі препарати цієї групи (еуфілін, дипрофілін, теофілін в порошку) і препарати теофіліну пролонгованої дії.

Всі вони метаболізуються в печінці і виводяться (частково в незміненому вигляді) нирками; проникають через плаценту і в грудне молоко. У випадку передозування можуть викликати тошноту, блювання, збудження, судоми, шлуночкову екстрасистолію.

Протипокази: епілепсія, екстрасистолія, гострий інфаркт міокарда, субаортальний стеноз, гіпертиреоз, вагітність, період грудного вигодовування дитини. З обережністю їх застосовують у дітей, у хворих на виразкову хворобу, при порушенні функції печінки і нирок, а також на тлі застосування серцевих глікозидів (сумація аритмогенної дії).

Основним представником цієї групи є еуфілін, котрий складається з 80% теофіліну і 20% етилендиаміну. Еуфілін при введені всередину абсорбується добре (понад 90 % дози). Для отримання швидкого ефекту його вводять внутрішньовенно (краще крапельно). Внутрішньом'язові ін'єкції є недоцільними через подразнювальний вплив і різку болючість та меншу ефективність. Використання у вигляді ректальних супозиторіїв також недоцільне через повільну і нерівномірну абсорбцію. У крові 50 — 60 % еуфіліну зв'язується з білками. У тканинах еуфілін розподіляється рівномірно. Терапевтична концентрація у крові після введення всередину досягається через 1—2 год, при внутрішньовенному введенні — через кілька хвилин і зберігається в печінці протягом 6 — 8 год.

Біотрансформація еуфіліну здійснюється в печінці шляхом окиснення й диметилювання і сповільнюється при гіпоксії, гарячці, серцевій і нирковій недостатності, а також уночі. У цих випадках дозу еуфіліну слід зменшувати. Еуфілін виводиться нирками у вигляді метаболітів (90 %) і в активній формі (10 %).

Режим дозування еуфіліну визначається ступенем бронхоспазму. У тяжких випадках призначають максимальні терапевтичні дози і вводять у два етапи: стартова доза — внутрішньовенно крапельно протягом ЗО хв до швидкого досягнення терапевтичної концентрації, підтримувальна — із швидкістю, що відповідає швидкості його виведення. Якщо немає потреби в інтенсивній терапії, добову дозу еуфіліну ділять на 3 —4 введення. Для профілактики нападу бронхіальної астми підбирають індивідуальні добові дози, що призначають на 1—6 приймань. Починати слід з мінімальної дози, збільшуючи її кожні 3 — 4 дні на 25 % до отримання стійкого лікувального результату. Оптимально підібрану профілактичну дозу можна вводити тривалий час, коригуючи її з урахуванням клінічної ефективності і появою небажаних наслідків.

Побічна дія - див. розділ 4.9.

Протипоказання: порушення ритму серця, різка артеріальна гіпотензія, серцево-судинна недостатність, інфаркт міокарда.

Теофілін— алкалоїд, який міститься в каві, листках чаю і отриманий синтетичним шляхом. Теофілін на відміну від еуфіліну погано розчиняється у воді. Добре абсорбується в кишках. Випускається у вигляді порошку і в свічках (по 0,2 г). Помірно подразнює слизові оболонки. При прийомі всередину швидко всмоктується, бронходилятуючий ефект проявляється через 30 хв., досягає максимуму через 90—120 хв. і триває 3—4 год. Для профілактики бронхоспазму використовується в разовій дозі 2,5—3 мг/кг маси тіла до 4 раз в добу. У формі ректальних свічок теофілін всмоктується швидше, бронходилатація наступає раніше, але зростає небезпека передозування. Тривалість застосування теофіліну залежить від терапевтичного ефекту й особливостей перебігу захворювання.

Побічні ефекти: див. розділ 4.9.

Протипоказання: гостра недостатність серця, стенокардія, аритмії.

Тривалість дії теофіліну й еуфіліну не запобігає нічним нападам бронхіальної астми. Для цього призначають форми теофіліну подовженої дії — 2 рази на добу препарати 1-го покоління (теопек, те-одур), 1 раз на добу — 2-го покоління (тео-24, еуфілонг).