Онкогенді вирустар
Вирустардың қатерлі ісіктер (рак-обыр) қоздыру қабылеттілігін алғашқы рет америкалық вирусолог П. Раус (1911, 1946 ж.ж.) дәлелдеген. Ресей вирусологы Л.А. Зильбер канцерогенездің (қатерлі ісік пайда болудың) вирустық теориясын ұсынды. Бұл теория бойынша вирустардың геномы провирус түрінде жасушаның хромосомалы аппаратына тіркеліп, оны трансформациялайды да қатерлі ісіктер дамуына себепкер болады. Мұндай вирустарды онкогенді (грек: onkos-көлемді масса) вирустар деп атайды.(17.5.-кесте). Онкогенді вирустардың негізгі қасиеті-табиғи иелерінде, зертханалық жануарларда қатерлі ісіктер дамуын қоздыру және жасуша дақылдарында трансформациялық үрдіс туғызу қабылеттілігі.
Қазіргі кезде онкогенді вирустардың 200-ден астам түрлері анықталған. Олардың көбісін ДНҚ-геномды вирустар құрайды, ал РНҚ-геномды вирустардың арасынан мұндай қасиет ретровирустарға тән екені анықталды.
Кесте 17.5.
Адамдарда қатерлі ісіктер дамуын қоздыратын вирустар
| Тұқымдастығы | Түрі | Қатерлі ісік типі |
| Parovaviridae | Адам папилломасының вирусы | Жатыр мойнының және вульваның ісіктері, жайпақ жасушалық карцинома |
| Herpesviridae | 1-және 2-типтік ұшық вирусы, 4-типтік ұшық вирусы (Эпштейн-Барр) | Жатыр мойнының қатерлі ісігі, мұрын-жұтқыншақ карциномасы, Беркитт лимфомасы, В-жасушалық лимфома. |
| Hepadnaviridae | В гепатит вирусы | Гепатоцеллюрларлық карцинома |
| Retroviridae | Аламдардың лимфотропты вирустары (HTLV-1,2 типтері) | Т-жасушалық лейкоз, шашақты-жасушалық лейкоз т.б. |
Трансформациялық процеске ұшыраған жасушалардың клонында шексіз трансформациялануды күшейтетін қосымша гендік мутациялардың жинақталуы пайда болады. Осындай жасушалар үшін тиісті гендердің құрылымына немесе орналасуына (локализациясына) өзгеріс туғызатын өте жоғары мутациялық үрдіс тән. Гендердің бір тобымен кодталатын ақуыздар жасушаларды кезекті бөліну циклын бастауға мәжбүр етеді. Гендердің басқа тобымен кодталатын ақуыздар жанама түрде (мысалы, жасушаның апоптозға ұшырауын ингибирлейді) әсер етеді.
Осы гендердің мутациялануының нәтижесінде тоқтаусыз пролиферация дами бастайды-ол қатерлі ісік жасушаларына тән негізгі қасиет болып табылады.
Вирустардың онкогендік белсенділігінің механизмдері
Онкогенді вирустар тікелей трансформациялық немесе жанама промоторлық әсер етуі мүмкін. Вирустардың онкогендік белсенділігі трансформациялау қабылеттілігі бар ерекше генмен (онкоген) байланысты. Өзінің геномының құрамында онкогені бар вирустарды onc (+) вирус деп белгілейді (олар көбінесе ДНҚ геномды вирустар). Онкогенін жоғалтқан вирустарды onc (-) вирус деп атайды. Вирустардың тіршілігіне қажетті өте маңызды ақуыздардың репродукциялануын онкоген кодтамайды. Вирустық геном құрылысының ерекшелігіне байланысты тәуелсіз және қосылған немесе біріккен (слитые) онкогендер деп ажыратады. Тәуелсіз онкогендер жеке ақуыз түрінде трансирленеді. Бұл кезде тәуелсіз онкоген вирустық геномның ең соңғы шетінде (мысалы, Раус саркомасы вирусының src гені) және де оның ортасында да (мысалы, тышқандар саркомасы вирусының ras гені) орналасуы ықтимал. Қосылған онкогендер вирустың құрылымдық ақуыздарының аминқышқылдық реттілігін үйлестіретін, бүтін молекула құрамында ісіктік ақуызды кодтайтын РНҚ түрінде транскрибирленеді.
Оnc (-) вирустардың жасушаларды тікелей трансформациялауға қабылеттілігі жоқ, өйткені оларда онкогендер болмайды (олардың көбісі РНҚ-геномды ретровирустар). Протеинкиназалар мен өсу факторларының, яғни жасушалардың бөліну және дифференцирлену процесін бақылайтын өнімдердің синтезделуін кодтайтын жасушалық протоонкогендер onc (-) вирустардың нысанасы ретінде қызмет етеді. Жасушалық протоонкогендерді бағындыру көбінесе вирустық промоторлардың, яғни генетикалық ақпараттың транскрипциялануын инициациялауға жауапты оперондар учаскесінің әсерінен болады. Оперон ген-оператордан, ген-промотордан және бір хромосомада ретімен орналасқан 2 және одан да көп құрылымдық гендерден (ферменттердің қайсы-бірінің синтезделуін бақылайтын бірге жалғасқан) тұрады.
Жасуша промоторларына қарағанда вирустың промоторлары белсенді жұмыс атқарады. Сондықтан onc (-) вирустың протоонкогенімен қатарласып хромосомаға тіркелген кезде вирустық промотор жасушалық протоонкогендердің жұмысын өзіне бағындырады, ол өз кезегінде генмен (протоонкогенмен) кодталатын ақуыздардың шамадан артық жинақталуына әкеледі, немесе протоонкогеннің қалыпты жұмыс атқаруына жағдай жасайды. Тіркесудің және гендер жұмысын өзгертудің осындай феноменін қосылған (біріккен) немесе инсерциондық мутагенез деп атайды.
Вирустық РНҚ-ның ДНҚ-қ көшірмелерінің инфицирленген жасушаның геномына тіркелуі ретровирустардың қалыпты тіршілік циклы болып табылады. Егер ол протоонкогеннен 10 мың жұп негіздер аралығында анықталатын болса геннің ауытқу белсенділігі артады. Басқа механизм бойынша жасушалық гендердің хромосомаға тасымалдануы (транслокациялануы) вирустардың транспозондар сияқты әсер ету қабылеттілігімен байланысты, және де протоонкогендерде нүктелік мутациялар болуы ықтимал.
Onc (+) вирустар. Хромосомаға енгізілген онкоген жасушаға шексіз көбею мүмкіндігін береді. Адам жасушаларына қатысты трансформациялаушы белсенділігі бар onc(+) вирустардың гендерінің келесі қасиеттері болады:
● вирустық гендер трансформацияланған жасушаларда табылады, олар жасушалық геномға интеграциялануы немесе плазмидаларда орналасуы мүмкін;
● ісіктік жасушалардан клонданған вирустық гендер адамның жасушаларында қатерлі-ісіктік трансформациялану қоздырады;
● трансформацияға ұшыраған жасушаларда онкогенді вирустардың репродукциялануы болмауы да мүмкін.
Сезімтал жасушаларға onc (+) вирустар жұққан жағдайда өнімді инфекция дамиды. Сезімтал емес немесе сезімталдығы нашар жасушаларға onc (+) вирустар жұққаннан кейін трансформацияланатын инфекция дамиды. Бастапқы кезеңі бойынша сезімтал емес немесе сезімталдығы нашар жасушаларға инфицирленуінің сезімтал жасушаларға қарағанда айырмашылығы жоқ. Вирустық ДНҚ жасушалық геномға интеграцияланады, сол жерде трансформацияланған бөлшекпен кодталған вирустық гендер экспрессияланады. Вирустық ДНҚ-ның немесе оның бөлшектерінің жасушалық хромосоманың құрамына интеграциялануы жасушалық ДНҚ синтезделуінің бұзылуын жартылай жеңілдетеді. Бірақ «ертерек» вирус-спецификалық процестердің белсенділігі жасушада ДНҚ-ң синтезделуін және оның өлуін толық тоқтата алмайды. Onc (+) вирустың жасушаға жұғуы жасушалық ферменттерді (ДНҚ-полимераза, тимидинкиназа, протеинкиназа) белсендіреді, нәтижесінде хромосомамен байланысқан ДНҚ және ақуыздардың синтезделуін күшейтеді. Бұл кезде хромосомалық ақуыздардың синтезделуі жартылай бұзылады, ол құрылымы және қасиеттері өзгерген протеиндердің пайда болуына жасушаларда репродукцияланудың «кешеуілді» сатысы және ұрпақтық популяцияның пайда болуы тежелетіндіктен вирус жұққан жасушалар өлмейді. Сонымен трансформацияланған жасушаларда:
● жасушалық және вирус-спецификалық процестер арасында тепе-теңдік қалыптасады;
● вирус жасушаны өлтірмейді;
● көбею кезінде жасуша вирустық гендерді сақтайды (ұрпақтан ұрпаққа беріліп отырады), ол осындай гендердің бір немесе бірнеше жасушалық гендермен интегрирлену жолымен атқарылады;
●трансформациялануға ұшыраған жасушалардың бәрінің құрамында вирусспецификалық иРНҚ, ақуыздар және ДНҚ түрінде онкогенді вирустың генетикалық материалы болады.
Онкогенді вирустардың геномы трансформацияланған жасушада әрқашан болуымен қатар вирусспецификалық иРНҚ-н транскрипциялайды және вирусспецификалық ақуыздарды өндіре отырып оның трансляциялануын атқарады. Интеграцияланған геном және де вирусспецификалық мРНҚ-ның (матрицалық РНҚ) синтезделуін қамтамасыз етеді. Оның құрамында вирус жұққан жасушаның құрылымы мен ЦПМ қызметін өзгертуге мүмкіндік бермейтін бір немесе екі ақуыз кодталған. Папова-, немесе ұшық вирустары ісіктік АГ(Т-АГ) және ісіктік-спецификалық трансплантациялық АГ деп аталатын, ерекше вирусспецификалық ақуыздар пайда болуымен сипатталад. Т-АГ (латынша: tumor-ісік) – «ертерек» пайда болатын құрылымдық емес ақуыздар тобына жатады. Т-АГ пайда бола салысымен вирус жұққан немесе трансформацияланған жасушаның ядросына цитоплазмадан бірден тасымалданады, сол жерде вирустық генетикалық материалмен байланысады. Т-АГ-нің АТФ-азалық және протеинкиназалық белсенділігі бар, ол «ертерек» және «кешеуілді» вирустық гендердің транскрипциялануын реттейді, жасушалық және вирустық ДНҚ-ның репликациясын белсендіреді. Жасушалық реттеуші механизмдерден тәуелсіз түрде Т-АГ жасуша геномына вирустық ДНҚ-ның интеграциялануына мүмкіндік туғызады. Олар жасушалық протеинкиназамен және фосфорилиренген Р53 ақуызбен байланысады. Ол қоздырғыштардың пролиферативтік белсенділігі жоғары болған кезеңде ДНҚ және РНҚ-геномды онкогенді вирустармен трансформацияланған жасушаларда пайда болады. Р53 ақуыз- вирустық ДНҚ-ның репликациялануын реттейтін, ісіктік-ассоциацияланған жасушалық ақуыз ретінде белгілі.
Ісіктік-спецификалық трансплантациялық АГ жасушаның плазматикалық мембранасының беткейлік ақуыздарының екі тобы ретінде таныс-TSTA (ағылшынша: tumor specific transpiantant antiqen - ісіктік-спецификалық трансплантациялық антиген) және TSSA (ағылшынша: tumor specific surface antiqen-ісіктік- спецификалық беткейлік антиген). TSTA синтезі вирустың типін ғана емес, оның жасушалардың түріне де қатынасын анықтайды және иммунды-компонентті жасушаларды танып алады.
Трансформацияланған жасушалардың фенотиптік өзгерістері:
● жасуша дақылы қабатында бағдарсыз хаос түрінде өсу;
● морфологиялық және цитологиялық өзгерістер ( хромосомдық аберациялар пайда болу, микрофиламенттер құрылымының өзгеруі);
● жасушалардың өсуін қолдайтын факторларды синтездеуге қабылеттілігі;
● жасушалық мембраналардың құрылымы мен функциясының өзгеруі (өткізгіштігінің жоғарылауы, жасушааралық жанасудың азаюы, TSTA және TSSA пайда болуы, фибронектин деңгейінің төмендеуі);
● ДНҚ синтездеуге қатысатын хромосомалық және митохондриялық ДНҚ гистондарының және ферменттердің де иРНҚ-ның синтезделуін стимулдейді;
● жоғарғы-спецификалық ақуыздардың синтезделуін төмендету және спецификалық емес ақуыздардың синтезделуін күшейту;
● биохимиялық өзгерістер ( көмірсулардың белсенді тасымалдануының өзгеруі, бос радикалдар концентрациясының жоғарылауы, протеолиттік белсенділігінің артуы);
● жасуша өмірінің ұзақтығын арттыру ( өлмеу феномені).
17.2.7.1. Онкогенді ДНҚ- геномды вирустар
Адамдарда қатерлі ісіктер дамуын қоздыратын ДНҚ-геномды вирустардың қатарына келесі тұқымдастықтардың өкілдері кіреді: Paрovaviridae, Herpesviridae, Hepadnaviridae. Адено –және полиомавирустар өздерінің табиғи иелерінде (адамдарды да есептегенде) қатерлі ісік дамуын тікелей қоздырмайды, бірақ жануарлардың жасушаларын трансформациялау қабылеттілігі болады.
Сезімтал жасушаларға енгеннен кейін вирус жасушалық геномға тіркелмейді. Оның орнына вирус геномымен кодталатын ақуыз (немесе ақуыз топтары) ДНҚ репликациялануының жасушалық жүйесін жылдам белсендіреді, сонан соң вирус оны өзіне меншікті ДНҚ репликациялау үшін пайдаланады. Ол өз кезегінде жасуша есебінен вирустың басқа компоненттерін синтездеу үшін матрица ретінде қызмет етеді. Вирустың ұрпақтық популяцияларының репродукциялануы жасуша өлгенге дейін жалғаса береді.
Сезімтал емес жасушаларға вирус әлдеқайда сирек түседі. Сол жерде немесе бірнеше жасушалық хромосомаларға енуі нәтижесінде ұзақ уақыт қалып қояды. Бұл кезде жасушалық ДНҚ-ң репликациясын белсендіруге жауапты вирустық ген транскрибирленеді де, бөлініп- көбею циклын сан рет қайталауға « мәжбүр» етеді. Onc (+)вирусының гені ісіктік трансформация қоздыра отырып, онкоген ретінде жұмысын бастайды. Сонымен, ДНҚ- геномды онкогенді вирустармен жасушалық бөлінуді бақылаудың бұзылуы- олардың тіршілігін сақтау стратегиясының бір бөлігі.
Паповавирустар. Вирустың аты жасушаларда ісіктік трансформация қоздыру қабілеттілігімен байланысты. (папиллома + полиома + вакуольдейтін вирустар).
Геномы сақиналы ДНҚ-дан тұрады, капсид симметриясы куб типтес. Вирионының мөлшері 45-50 нм. Репликациялануы инфицирленген жасушалар ядросында атқарылады- ертелік және кешеуілді фазалардан тұрады. Ертелік транскрипцияланудың өнімдері- құрылымдық емес үш Т-АГ. а) Полиомавирустар. Адамдарда полиомавирустар қатерлі ісіктер дамуын қоздырмайды. Полиомавирустар латентті жағдайда әртүрлі сүтқоректілердің хромосомаларында табылған. Екі вирус-ВК және JC, иммунды-тапшылыққа шалдыққан адамдарда ғана зақымдану қоздырады (нефриттер). ВК және JC вирустар приматтардың жасушаларына жұқтырған кезде цитоплазмада дегенерациялық сипаттағы өзгерістер пайда болады.
б) Папилломавирустар. Қазіргі кезде адам папилломасы вирустарының 30-дан астам типтері анықталған. Олар-адамдарда эпителиялық қатерсіз ісіктер (тері сүйелдері, өткірұшты кондилома, кеңірдек папилломасы ж.т.б.) пайда болуына себепкер. Папилломавирустар кең таралған және эпителиятропты. Жоғарғы трансформациялаушы белсенділікке ие (әсіресе 11,16,18 және 30 серологиялық варианттары). Олардың геномдары өткірұшты кондилома, жатыр мойнының және кеңірдек карциномасы, сақал тәріздес эпидермодисплазия ж.б. кезінде табылған. Папилломавирустар иесінің организмімен тұрақты байланыста болуымен және онкогенділік қасиетінің вариабельділігімен сипатталады. Адамның папилломавирустарының инфекцияның «өнімсіз» типінен «өнімді» типіне, және де керісінше ауысу қабылеттілігі бар. Бірінші жағдайда вирус жасушамен синхронды репликацияланады, жасушаға зиян келтірмейді; екінші жағдайда- ол жылдам көбейіп, жасушаны өлтіреді. Папилломавирустар ДНҚ синтезінің жасушалық жүйесін өзіне мәжбүрлеуге қабылетті, ал осындай функцияны атқаратын вирустық гендер онкогендер ретінде әсер ете алады. Папилломавирустардың онкогенділігі сақиналы екіжіпшелі ДНҚ-нан тұратын геномның құрылысының ерекшелігімен байланысты.
Сүйел және басқа қатерсіз ісіктердің жасушаларында вирус геномы өздігінше плазмидалар реплицирлеуші түрде тұрақты орын алады. Тек қана сирек жағдайда (белгісіз факторлардың әсерінен) вирустық геном иесінің хромосомасына тіркеліп біріге алады. Бұл кезде вирустық геннің айналасындағылар өзгереді және жасушалық гендердің экспрессиялануын бақылау бұзылады. Жасушалық циклды реттейтін ақуыздардың синтезделуін бақылаушы ретінде жасушаны циклдың S- фазасына түсуге итермелейді де, қатерлі ісік пайда болуына әсер етеді.
Ұшық (герпес) вирустары. Herpesviridae тұқымдастығына жататындардың арасынан 3-типті ұшық вирусынан (virus varicella-zoster) басқа өкілдерінің бәрінде онкогендер табылған. ҚҰВ (ВПГ)-ның 1- және 2-типтерінің in vitro жағдайында адамдардың әртүрлі жасушаларын трансформациялық өзгеріске әкелу қабылеттілігі бар, және де олардың геномы әр түрлі қатерлі ісік жасушаларында табылады. Ұшық вирусының 4-типінің (Эпштейн-Барр) онкогендігі өте жоғары, Беркитт лимфомаларын (Африка континентінде балалар мен жасөспірімдер арасында кездеседі) және назофарингеальды карцинома (Қытайдың кейбір аудандарында еркек тұрғындарды зақымдайды) дамуын қоздырады.
В және С гепатит вирустары.В және С гепатиттердің созылмалы түрі кезіндегі бауыр паренхимасындағы қабыну және некротикалық процестер бауырда біріншілік қатерлі ісік (рак) дамуын қоздыруға себепкер бола алады.
17.2.7.2. Адамдардың онкогенді РНҚ-геномды вирустары
Вирустардың бұл тобына табиғатта кең таралған ретровирустардың өкілдері жатады.
Таксономиясы. Тұқымдастығы: Retroviridae.
Туыстастығы:Alpharetroviruses – құстар лейкозының вирусы;
Betaretroviruses – тышқандардың сүт безі ісігінің вирусы;
Deltaretroviruses – сиыр лейкемиясының вирусы, HTLV;
Gammaretroviruses – тышқан лейкемиясының вирусы;
Epsiloretroviruses – тері саркомасының вирусы;
Lentivirus-AИB
Spumavirus – адамдардың көбікті вирусы;
Олардың онкогендік потенциалы қайтымды немесе кері транскриптаза (РНҚ тәуелді ДНҚ полимераза) ферментінің болуымен байланысты. Бұл фермент вирустық РНҚ-нан ДНҚ-геномды провирус пайда болуын қамтамасыз етеді. Ең алдымен жасуша цитоплазмасында ревертазаның бақылауымен вирустық РНҚ геном интегрирленбеген сызықтық ДНҚ-на айналады. Транскрипциялану процесі барысында РНҚ реттіліктері дупликацияланады, сонан соң ДНҚ шеңбер (сақина) қалпына келеді. Кейінірек екі жіпшелі вирустық ДНҚ пайда болады, ол жасушалық геномға интеграцияланады. Оның тіркесуі провирустың шеттерінде орналасқан, қайталанып отыратын LTR (ағыл: long terminal repeat – ұзын шеттік қайталаулар) реттіліктермен байланысты. Шеттеріндегі инвентриленген комплементарлы қайталымдардың есебінен LTR-реттіліктер транспозондар сияқты және тіркеме элементтерге тән қасиетін көрсете бастайды. Жасуша хромосомасына интеграцияланғаннан кейін вирустық ДНҚ (вирустық РНҚ геномы және вирустық иРНҚ синтезделуі үшін) матрица рөлін атқарады.
Сирек жағдайларда ретровирус реттеуші жасушалық протоонкогенді кездейсоқ ала кетуі ықтимал. Геннің өзі вирустың тіршілік циклында пайдаланылмайды, бірақ жасуша тағдырына едәуір әсер етуі мүмкін. Жасушалық протоонкогенді қосып алған вирус onc+ -вирусқа айналады, және оны инфицирленген жасушаға трансформирлеуші әсері бойынша (жасуша жылдам көбейе бастайды) оңай табуға болады. Онкогенді ретровирустар 3 түрлі топқа жататын қатерлі ісіктер дамуын қоздырады: қомақты ісіктер (саркомалар, рак), жедел лейкоздар (лимфомалар, миелобластомалар) және созылмалы лимфоидты лейкоздар. Морфологиялық және антигендік айырмашылығы негізінде онкогенді ретровирустарды 5 типке (А,В,С,Д және Т-лимфотропты вирустар) бөледі. Онкогенді вирустар С типіне (лимфоретикулярлық қатерлі ісіктер қоздырады) жатады. Қазіргі кезде белгілі ретровирустарды онкогендік потенциалы бойынша екі топқа бөледі: а) жоғары-белсенді антигенді вирустар-инкубациялық кезеңі қысқа неопластикалық аурулар қоздырады (Раус саркомасының вирусы); б) белсенділігі шамалы вирустар-ұзақ мерзімге созылған инкубациялық кезеңнен кейін неоплазиялар дамуын қоздырады (мысалы, Deltaretroviruses- туыстастығы – HTLV Т-жасушалық лимфолейкоз қоздырғышы болып табылады). Бірінші топ вирусының бәрі екі компонентті – көмекші-вирус және патогенділікке жауапты кеміс (дефектный) вирустан тұрады.
Иелерінің арасында таралу сипатына қарай ретровирустарды экзогенділер және эндогенділер деп бөледі.
Экзогенді ретровирустар горизонтальды бағытта таралады және құрамында ген onc(-) болмайды. Мұндай вирустарға Раус саркомасының вирусы, адамның Т-лимфотропты вирустары (HTLV) жатады. Адамдардың Т-лимфотропты вирусының I- және II-типтері (HTLV-I , HTLV-II) CD4 - Т-лимфоциттерді зақымдайды. Құрылымдық екі қосымша гені бар: tax және rex-гендер. Tax-геннің өнімі LTR-дің терминалдық қайталымдарына әсер етеді, вирустық иРНҚ синтезделуін және инфицирленген жасуша сыртында ИЛ-2 рецепторлардың пайда болуын стимульдейді, rex-геннің өнімі вирустық иРНҚ-ның трансляциялану кезегін анықтайды. HTLV-I Жапонияның оңтүстік-батыс аймағындағы және Кариб бассейні жағасындағы елдерде ересек тұрғындардың арасында Т-жасушалық лимфомалар және миелопатиялар (тропикалық ұстамалы парапаралич) қоздырады.
Вирустық геном ИЛ-2 синтезделуін кодтайтын генмен қатар интеграцияланады. Вирустық промотор Т-лимфоциттердің пролиферациялануын күшейтетін цитокиннің артық мөлшерде өндірілуін белсендіреді. HTLV-I парентеральдық жолмен және жыныстық қатынас арқылы беріледі.
Эндогенді ретровирустар вертикальды жолмен беріле алады, ал олардың генетикалық ақпараты адамдар мен жануарлардың ағзалары мен тіндерінің жасушалық геномының құрамдас бөлігі болып табылады. Интеграцияланған онкогенді провирус өзінің құрамында толыққұнды вирион қалыптастыруға қажетті гендер ұстай алады, бірақ олар көбінесе жасушаның реттегіш бақылауындағы гендер тобы сияқты көрінеді. Дегенмен, жасушалық бақылау әдетте вирустық гендердің экспрессиясын жартылай немесе толық басып тастауға әкеледі. Эндогенді ретровирустардың белсенділігінің артуы спонтанды немесе сыртқы орта факторларының әсерінен пайда болуы мүмкін. Эндогенді вирустар табиғи иелері үшін патогенді емес, сирек жағдайда ата-аналық жасушаларға инфекциондық әсер етуі ықтимал.
17.2.8. Вирустық баяу инфекциялар (приондық аурулар)
Вирустық баяу инфекциялар келесі белгілермен сипатталады:
● жасырын (инкубациялық) кезеңі өте ұзақ болады (айлар, жылдар);
● әр түрлі ағзаларда (әсіресе ОЖЖ-де) және тіндерде бұзылыстар туғызу қабілеттілігі болады;
● кесел тоқтаусыз үдемелі (прогрессивті) түрде өтеді;
● соңында өліммен аяқталады.
Вирустық баяу инфекцияларды жедел вирустық инфекциялардың қоздырғыштары сияқты вирустар қоздыруы мүмкін. Мысалы, қызамық вирусы туа пайда болған прогрессивті қызамық және қызамықтық панэнцефалит, ал қызылша вирусы –жеделдеу склероздаушы панэнцефалит (ЖСПЭ-ПСПЭ) қоздыруға себепкер болады. ЖСПЭ кезінде нерв жүйесі зақымданып, нейрондар өзгеріске ұшырайды, қозғалыс қабілеттілігінің және психикалық жағдайының бұзылуы дамиды. Ауру 20-30 жастағылар арасында кездеседі және ол жетілмеген вириондардың нейроглиялық жасушаларда персистенциялануымен байланысты. Ақаулы (дефектные) вириондарда қабықшасының қалыптасуы бұзылады, F ақуыз өзгереді, М ақуыз болмайды.
Жануарларда типті вирустық баяу инфекцияны ретровирустарға жататын Мэди/ Висна вирусы қоздырады. Ол қойларда вирустық баяу инфекция және үдемелі пневмония қоздырады.
Приондық аурулар адамдар мен жануарлардың нейродогенеративиті аурулар тобына жатады. Ауру сирек кездеседі анда-санда болатын жұқпалы және тұқым куалайтын түрде тіркеледі. Мұндай аурулар этиологиялық тұрғыдан жұқпалы ақуызбен(прионмен) байланысты,ол трансляциялық сатыдан кейіг иесінің қауіпті приондық ақуызының конформациялық өзгеріске ұшырауы нәтижесінде пайда болады.
Англияда сиырлар арасында қоздырғышы прион болып табылатын трансмиссивті спонгио тәрізді энцефалопатия (“сиыр құтыруы”) эпидемиясы дамуына байланысты соңғы жылдарда приондық ауруларға коңіл аудару күрт артып отыр.Адамдар арасында (негізінде Англияда) КЯА (БКЯ)-ның жаңа түрімен ауруға шалдыққандардың 50-ден астам оқиғалар тіркелген.
Приондар – белгілері бойынша вирустық баяу инфекцияларға ұқсас ауруларды қоздырады. Бұл аурулардың патогенетикалық және клиникалық ерекшеліктерін ескере отырып, оларды трансмиссивті губкатәріздес энцефалопатия ретінде (ТГЭ) қарастырады. Мұндай аурулар (өліммен аяқталатын жанұялық ұйқысыздық ауруын есептемегенде -1955 ж.) бұрыннан бері белгілі және адамдар популяциясында өте сирек кездеседі.
Крейцтфельд-Якоб ауруы (КЯА-БКЯ) алғашқы рет 1920 жылы, Герцман-Штраусслер-Шейнкер синдромы (ГШШС-СГШШ) -1928 жылы, куру ауруы өткен ғасырдың 50-жылдарында белгілі болды.Б. Сигурдсон 1954 жылы баяу инфекцияларға тән сипаттарын анықтап берді. 1976 жылы америкалық ғалымдар Д. Гайдузек (Крейтцфельд-Якоб және куру ауруын жан-жақты зерттеген) және 1997 жылы С. Прузинер (қоздырғышын бөліп алды және оны прион деп атады) физиология және медицина саласы бойынша Нобель сыйлығының иегерлері болды.
Осындай аурулардың тобына қоздырғыштары приондар (ағылшынша -proteinaceous infectious particles – ақуыздық инфекциялық бөлшек) деп аталатын өзінше репликацияланатын ақуыздық бөлшектер болып табылатын адамдар мен жануарлардың ОЖЖ-нің аурулары жатады. Жұқпалы ақуыздың өзін Pr Psc (Scrapie –деген ағылшын сөзінен алынған) деп белгілейді. Ол ешкілер мен қойлардың табиғатта кең таралған приондық ауруының аты.
Қазіргі кезде адамдарды зақымдайтын 4 приондық ауру және жануарларды зақымдайтын 6 приондық аурулар анықталған (17.6- кесте).
Кесте 17.6.
Адамдар мен жануарлардың приондық аурулары
| Аурулардың аты | Иесі | Жұғу жолдары |
| Куру | адам | Өлікті жерлеу салты бойынша каннибализм кезінде. |
| Крейтцфельд-Якоб ауруы (жұқпалы КЯА) | адам | Өсіру гормонын инъекциялау, ми қабықшасын алмастырғанда жұғу |
| Тұқым қуалайтын Крейцфельд-Якоб ауруы | адам | PRNP геніндегі мутациялану кезінде жұғу |
| ГШШС (СГШШ) | адам | PRNP геніндегі мутациялану кезінде жұғу |
| Өліммен аяқталатын тұқым қулайтын ұйқысыздық | адам | PRNP геніндегі мутациялану кезінде жұғу |
| Скрепи | қойлар | Генетикалық ақаулары бар түрлерінен жұғу |
| Сиырлардың спонгиозды энцефалопатиясы | сиырлар | Қоректік қоспалар, ет-сүйектен жасалған ұн арқылы жұғу |
| Қара күзендердің трансмис-сивті энцефалопатиясы | қара күзен | Қойлар мен сиырлардан жем-шөп арқылы жұғу, ет арқылы инфицирлену |
| Созылмалы арытау қоздыратын ауру | бұғылар, бұландар | Белгісіз |
| Мысықтардың губкатәріздес энцефалопатиясы | мысықтар | Инфицирленген сиыр етімен немесе ет-сүйектен дайындалған ұнмен қоректенгенде |
| Тұяқтылардың экзотикалық энцефалопатиясы | оркис киігі | Хайуанаттарда ет-сүйектен дайындалған ұн арқылы жұғу |
Приондық аурулар бірнеше түрде өтуі мүмкін:
инфекциялық (жұқпалық)
спорадикалық
тұқым қуалаушылық.
Тұқым қулаушылық түрі инфекциялықпен бірге алғанда тіркелген барлық ТГЭ-ның 10-20% құрайды, ал қалған 90% спорадикалық ТГЭ-ның үлесіне тиеді.
Патогенезі және клиникалық көріністері:
үдемелі деменция (ақылсыздық);
атаксия (қозғалыс координациясының және тепе-теңдігінің бұзылуы);
мінез-құлқының өзгеруі;
психоздар;
зағип болып қалу;
100% өліммен аяқталу;
бас миының нейрондарының губкатәріздес дегенрациялануы;
глиялардың белсенділігінің артуы және глиоз, астроцитоз (астроцитарлық нейроглиялардың өсіңкі жайылуы);
тіндердің атрофиялануы және склероздануы;
ақуыздың аномальдық қосындыларының жинақталуы –приондардың шоғырлануы (диаметрі 10-60 нм амилоидты түйіншектер);
ТГЭ қоздырғыштары мен классикалық вирустарға тән ортақ қасиеттері:
тесіктерінің диаметрі 25-100 нм-ге дейінгі сүзгіштерден (фильтрлы) өтіп кету қабілеттілігі;
LD50 көрсеткішін анықтауға мүмкіндік беретін титрлеуге қабілеттілігі;
инфицирленген жануарлардың миында 1 г ми массасына шаққанда 105-тен 1011-ге дейінгі мөлшерде жинақталуы;
қоздырғыштарының әр түрлі вируленттілігі және патогенділігі бар штамдарының және иелерінің әртүрлі болуы;
агентке сезімталдығына генетикалық бақылау жүргізілуі;
агенттің әр түрлі штамдарының арасында интерференция болуы.
ТГЭ қоздырғыштарының физикалық-химиялық қасиеттері:
формальдегид, глутаральдегид, ЭДТА, нуклеазалар және детергенттердің әсеріне резистенттілігі;
80°С-та қыздыруға төзімділігі және 100°С-та белсенділігінің толық жойылмауы, протеазаның әсеріне (протеолизге) төзімділігі;
УК (УФ) сәуленің, иондаушы радиацияның және ультрадыбысты энергияның әсеріне төзімділігі;
электронды микроскопта вириондық құрылымдарды (жүрекшені, қабықшаны) анықтау мүмкіндігінің болмауы;
қоздырғыш жұққан жануарлардың бас миында амилоид тәріздес фибриллалардың (скрепи –ассоциацияланған) болуы.
ТГЭ қоздырғыштарының биологиялық қасиеттері:
жасырын (инкубациялық) кезеңі ұзақ мерзімді болуы;
қабынулық өзгерістердің, иммунитеттің болмауы;
патологияның үдемелі созылмалы түрде өтуі;
ремиссиялардың және айығу көріністерінің болмауы;
гисто-патологиялық өзгерсітер туғызады: амилоидты түйіншектер, глиоз, нейрондардың бұзылуы;
интерферон өндірілуінің болмауы және интерферон пайда болуына әсер ету, интерферон әсеріне сезімталдық болмауы;
классикалық вирустармен интерференцияның болмауы;
инфекциондық нуклеин қышқылдарының болмауы;
Т- және В –жасушалардың бір-бірімен байланысуының болмауы;
инфицирленген жасушаларда ЦПӘ болмайды;
бірқатар реагенттердің иммунды-супрессиялаушы немесе иммунды-ынталандырушы әсеріне сезімталдығы жоқ.
Приондардың құрылымы:
Приондық ақуыз (PrP) 2 қалыпта болады: адамдар мен сүтқоректілердің организмінде табылған жасушалық қалыпты - Pr Pc; приондық аурулармен зардаптанғандардың организмінде - Pr Psc түрінде (паталогиялық, инфекциондық).
Pr P – PRNP-ті кодтайтын ген адамның 20-хромосомасының қысқа иығында орналасады. Ол 253 кодонды, 20 шақты мутацияларды және приондық инфекцияға қатысты көптеген инверсияларды кодтайтын 759 нуклеотидтерден тұрады.
Приондар (PrP) –сиалогликопротеид молекулалық салмағы 33-35кД, 254 аминоқышқылдарынан тұрады (22 мүшелі N-терминалды сигналдық пептидті қоса есептегенде), олардың бүйірлік тізбекшелеріне қанттық қалдықтар қосылған.
PrP сыртқы жасушалық мембрананың құрамына кіреді және организмнің көптеген жасушаларының компоненті болып табылады. Олардың максималды концентрациясы нейрондарда табылды. PrPc–тың екі түрі анықталған: трансмембраналық және секреторлық. Pr Pc-те 42 % α– спиральдар және 3 % β - құрылымдар болады, құрылымның негізгі өзгерістері бірінші 2 α - спиральдарында пайда болады (41-сурет).
Pr Pc-тың (cellular prion protein-қалыпты жасушалық, жұқпалысыз ақуыз) физиологиялық функциясы:
циркадалық ритмді реттейді (жасушада, ағзада, бүкіл организмде тәуліктік циклдың белсенділігін және тыныштығын реттеп отырады), сигналдық қызмет атқарады;
оксидативті стреске кедергі жасай алады және есте сақтауды қалыптастыруға қатысады;
протеазаның әсеріне сезімтал, ОЖЖ-де мыс метоболизміне қатысады;
жасушааралық танып алу процесіне және ұйқыны реттеуге қатысады, ал оны кодтайтын ген, қартаю процестеріне бақылау жүргізеді;
Pr Psc (scrapie prion protein) – посттрансляциялық модификациялық өзгеріске ұщыраған, молекулалық салмағы 27-30 кД приондық ақуыздардың патологиялық изоформалары. Pr Psc құрамында 30 % α - спиральдар және 43 % β – құрылымдар, Pr Pc-те 42 % α– спиральдар және 3 % β - құрылымдар болады, құрылымның негізгі өзгерістері бірінші 2 α - спиральдарында пайда болады. Сонымен, прионда ауруда α-спиральдары бұзылысқа ұшыраган және β-құрылымдар пайда болған қалыпты жасушалық ақуызда трансляцияланудан соң болатын конформациялық өзгерістерге негізделген.
Pr Pc және Pr Psc-нің аминқышқылдық реттіліктері бірдей. Конформациялық ауысудың нәтижесінде қалыпты ақуыздың физикалық қасиеті өзгереді, ол патологиялық процестің дамуына әкеледі.
Pr Psc дәл Pr Pc сияқты гидрофобты гликозирленген зәкірі (якорь) бар, жасушадан жасушаға нейрондар арасымен Pr Pc және Pr Psc-ді тасымалдауды атқара алады.
Pr Psc жасушалық протеазаның әсеріне төзімді, сондықтан лизосомдар құрылымдары мен Гольджи аппаратына жинақталып жасушалық метаболизм әсерінен құтылып кете алады.
Pr Pc эндоплазматикалық жүйеде синтезделеді; синтезделген Pr Pc Гольджи аппараты арқылы жасуша сыртына шығады, гликофосфатидилинозитпен (ГФИЗ-ГФИЯ-зәкір-якорь) байланысады. ГФИЗ-ің көмегімен Pr Pc нейрон жасушасы мембранасының сыртқы қабатына әлсіз қосылған. Сондықтан ол салыстырмалы түрде жылжымалы және аксон бойымен көрші жасушаның мембранасына спонтанды ауысу қабілеттілігі бар, және де фосфолипазаның және протеазаның көмегімен тіннен шығарып тастауға болады.Негізінде бас ми жасушаларында экспрессияланады; дегенмен Pr Pc ОЖЖ-нен тыс көптеген ағзалар мен тіндерде (көкбауыр, лимфотүйіндер, тері, адам лимфоциттері, асқорыту жолдары) табылған. Миға қарағанда өкпеде, қаңқалық етте, жүректе, жатырда, тимуста, тілде Pr Pc саны 20-50 есе аз. Pr Pc-ің ең аз концентарциясы бауырда байқалған.
Лизосомдардың зақымдануы нейронның аутокатализін туғызады, олар бұзылғаннан кейін Pr Psc көрші жасушаларға жұғады да, амилоидты түйіншіктерде шоғырланады. Синаптикалық құрылымдарда Pr Psc-нің жинақталуы және осымен байланысты синапстардың бұзылуы неврологиялық өзгерістер мен деменция дамуына себепкер болуы мүмкін.
Репликациялануы:
Приондар N-терминалдық реттілігімен мембрананың сыртқы беткейіне қосылады, эндоцитоз жолымен жасушаға енеді. Жасушада Pr Psc жинақталуы үшін Pr Pc-нің қалыпты ақуызы қажет (PRNP геннің болуы). Приондар жасущаға жұққаннан кейін алдымен лимфоидты тіндерде –лимфа түйіндерінде, тимуста, әсіресе В-жасушалық аймақта пайда болады. Лимфоидты тіндерде приондардың репродукциялануы жарым-жартылай жүреді, содан соң нервтердің бойымен жақынырақ орналасқан аксондарға жетеді. Аксондарда көбейгеннен кейін приондар жұлынға, сонан соң бас миына қарай күніне 1мм жылдамдықпен тарала бастайды, сол жерлердегі нейрондарға, және де глиалдық жасушаларда олардың толық репликациялануы басталады. Pr Psc-дің бас миында жасушаішілік шоғырлануы нейрондардың вакуолизациялануымен, дегенерациялануымен, олардың бұзылуымен және астроцитоз дамуымен көрініс береді. Pr Psc-дің жасушадан тыс шоғырлануы диаметрі 10-60 мкм амилоидты түйіншектердің табылуы бойынша анықталады.
Приондардың биосинтезі экспоненциалды процесс деп есептеледі. Бұл кезде PrPs немесе PrPsc -ның пострансляциялық конформациясы қажетті кезең кезең боп табылады. PrPsc молекуласы аралық герогодимерлі өнім өндірулі үшін PrPc молекуласымен байланысады деген болжам бар, нәтижесінде PrPc молекуласымен бірігеді де, PrPsc-нің 4 молекуласын түзеді. 3-циклда PrPsc-нің 4 молекуласының әрқайсысы PrPc молекуласымен байланысып PrPsc-нің 8 молекуласын түзеді- нәтижесінде экспоненциальдық өсу қамтамасыз етіледі.
Жұқпалы приондық ақуыздардың шығу тегі бойынша ғылыми болжамдар (гипотезы):
Ақуыздық теория бойынша конформациялық ауысу үшін Pr Psc –тің эндогендік Pr Pc –пен физикалық тікелей өзара әсерлесу қажет. Бұл кезде Pr Psc матрица ретінде рөл атқарады да, Pr Pc –субстратына «таңбасын» түсіреді.
Ең тартымдысы «бұзғыштық» (затравочная) модель, ол бойынша екі изоформдар арасында термодинамикалық тепе-теңдік болуы керек. Инфекция кезінде және экзогенді Pr Psc енгізгенде ол орнынан жылжиды. Бұл кезде бір шетіне трансформирленген Pr Pc –ның мономерлері қосылған Pr Psc –тен тұратын полимеразалық тізбекті бұзғыш (затравка) пайда болады. Өсіп келе жатқан полимеразалық тізбек фрагменттер түзе алады, олар көрші жасушалармен қоршалып алынады.
Спорадикалық КЯА (БКЯ) кезінде ешқандай мутациялық өзгерістер табылмаған. Ауру пайда болуды Pr Pc –ның гиперэкспрессиялануымен байланыстырады, ол Pr Pc –тің Pr Psc –ке спонтанды конформациялық ауысуына әкеледі.
Мутациялар Pr Pc құрылымының тұрақтылығын бұзуы мүмкін, нәтижесінде тепе-теңдіктің Pr Psc пайда болу жағына қарай ауысуына әсер етеді.Pr Pc –тің Pr Psc –ке конверсиялану механизмі нақты анықталмаған. Бұл процессатқарылуы үшін 2 изоформның физикалық жанасуы (контакт) қажет деп санайды.Pr Psc –тің Pr Psc –ке конверсиялану, бәлкім, плазматикалық мембраналардың холестеринге бай учаскесінде (рафтах) атқарылуы мүмкін, өйткені холестерин алынып тасталғанда Pr Psc –тің қалыптасуы тежеледі.
Осы кезге дейін приондық ауруларға байланысты PRNP генінде 20 мутациялар тіркелген. Мұндай мутациялар PrPc –ның полипептидті тізбекшесінде бір-екі аминқышқылдарының алмасуының нәтижесінде болады. Мысалы, 102 қалыпта (положении) пролинді лейцинге алмастыру тудыратын мутациялармен ГШШС (СГШШ)-ның дамуы байланысты, ал 178 кодта аспарагин қышқылын аспарагинге алмастыру КЯА (БКЯ), және де өліммен аяқталатын жанұялық ұйқысыздық тудыруды дамытуы мүмкін. Нүктелік мутациялардан басқа, тұқым қуалайтын ТГЭ кезінде Pr Pc-ның N-щетіндегі 67, 75, 83 –кодондарда амин қышқылдарының 8-мүшелі қайталымдары (повторы) тіркелген. Приондық аурулардың штамдары бір-бірінен биологиялық қасиеттері бойынша (жасырын кезеңі, клиникалық көріністері, Pr Psc-тің ми тіндерінде және ОЖЖ –ден тыс ағзаларға таралуы) ажыратылады. Приондық аурулардың ең басты сипаттамасының бірі жасырын кезеңінің ұзақтығы болып табылады. Ол, сірә, приондардың репликациялануы және резервуарларда жинақталуы үшін керекболуы мүмкін. Осындай резервуарлар қатарына лимфареттеуші жүйе (ЛРЖ- ЛРС), симпатикалық нерв жүйесі (СНЖ-СНС) жатады. В- лимфоциттер нейроинвазиялану үрдісіне тікелей қатыспайды, бірақ фолликулярлық дендритті жасушалардың (ФДЖ-ФДК) жетілуін ынталандырады (стимульдейді). ЛРЖ (ЛРС)-дегі приондар концентрациясының жоғарылауы лимфоидты ағзаларды иннервациялайтын және приондардың ОЖЖ-ге тасымалдануында рөл атқаратын олардың ОЖЖ-не жетуін қолдайды. Макрофагтар приондарды ОЖЖ-дан оның нервтік ұщтарына жеткізе алады. әрі қарай Pr Psc аксоналдық тасымал көмегімен бас миына (оның синапстары негізгі нысана болып табылады) және жұлынға қарай жылжиды есептеледі.Pr Psc-нің нейрондарының лизомальдық құрылымдарында және глиялар жасушаларында болатыны байқалған.
Инфекцияның берілу жолдары:
Аутосомды-доминантты тип бойынша тұқым қуалаушылық жолмен берілу (тікелей емес, жанама тұқым қуалаушылық).
Алиментарлық-приондармен инфицирленген өнімдерді пайдаланғанда берілу, себебі асқорыту сөлдеріндегі протеазаның әсеріне приондар төзімді келеді.
Парентеральды (ятрогенді) жол –инфицирленген электродтарды, хирургиялық, стомотологиялық және басқа саймандарды, дәрілік препараттарды (ірі қара малдың миынан және лимфоидты тіндерінен дайындалған) пайдаланғанда жұғу.
Тағамдық, фармацевтік және косметикалық өндірісте жануарлардан алынған өнімдерді (желатин, коллаген ж.т.б.) пайдаланғанда жұғу.
Ең қауіптісі интрацеребральды жұғу жолы, содан кейін көктамыр арқылы, перитонеальдық, тері астылық және ауыз арқылы (оральды) жұғу жолдары болып табылады. Инфицирленген тіндер формалинмен өңдегеннен кейін де жұқпалық қасиетін жоймайтынын есте сақтау керек.
Крейтцфельд –Якоб ауруы (КЯА-БКЯ) адамдар арасында басқа приондық ауруларға қарағанда кең таралған (барлық приондық инфекциялардың 88-90% құрайды), және де үш классикалық, бір жаңа түрінде кездеседі: спорадикалық түрі (85-90%); жанұялық түрі (10-15%); ятрогендік түрі (1%-ден аз), КЯА -ның жаңа варианты.
Ауру континенттердің бәрінде кездеседі, сырқаттанушылық көрсеткішінің деңгейі 17-82 жастағы тұрғындардың 1 млн-а шаққанда шамамен 0,5-1,0 құрайды. Кеселдің ұзақтығы бірнеше аптадан 8 жылға дейін (орташа есеппен -6 ай) созылады. Алғашқы клиникалық көріністері: әртүрлі дәрежедегі ұмытшақтық (амнезия), көңіл аудару қабылеттілігінің нашарлауы, кәсіби дағдылығын жоғалту, сирек жағдайда –мінез құлқының өзгеруі, қудалауға ұшырау қорқынышы,кейде бас ауыруы, аяқ алысының нашарлауы, бас айналуы байқалады. Кейіннен айқын дизартрия, үдемелі деменция және миоклоникалық атаксия пайда болады. Аурудың үш типшесі (подтипі) анықталған –жеделшелеу (деменция және атаксия), амиотрофикалық (деменция, бұлшық еттің нейрогендік атаксиясы) және аралық (промежуточный) типшесі. Спонгиформды дегенерация, нейрондардың бұзылуы, астроцитоз дамиды. Амилоидты түйіншіктер ОЖЖ-нің барлық бөлігінде (бас мидың қыртысында, мишықта, базальдық ядроларда, таламуста, ми сабауының жоғарғы бөлшегінде) қалыптасуы мүмкін.
КЯА-ның спорадикалық түрі PRNP генінің соматикалық мутациялануымен немесе ең болмағанда бір нейронда қалыпты Pr Pc изоформаның патологиялық Pr Psc изоформаға айналуымен байланысты болуы ықтимал. Аурудың бұл түрімен 1 млн тұрғындарға шаққанда 0,3-1 оқиға жиілігімен 17 ден 82 жасқа дейінгі (көбінесе 60-65 жастағылар) ерлер де, әйелдер де зардаптанады. Күмәнді (продромальды) кезеңіндегі симптомдарға вегетативтік бұзылыстар (астения, ұйқысы мен тәбетінің бұзылуы), көңіл-күйінің, есте сақтауының өзгеруі жатады. Аурудың алғашқы көріністері ретінде көру қабілеттілігінің бұзылуы (диплопия, көру айдынының тарылуы т.б) байқалады. Негізгі клиникалық симптомы –көбінесе миоклонуспен өтетін, прогрессивті жылдам дамитын деменция. Ауру ұзақтығы –орташа есепппен 8 ай шамасындай. Амилоидты түйіншектер сирек жағдайда (5-10%) қалыптасады.
КЯА-ның жанұялық немесе тұқымқулаушылық түрі –аутосомды-доминантты типпен берілетін және PRNP генінің мутациялануымен байланысты тұқым қуалайтын ауру. Алғашқы көріністері көбінесе мишықтың зақымдануымен байланысты. Амилоидты түйіншектер сирек жағдайда табылады, әдетте базальды ядроларда және мишықта орналасады. Мутация кезінде 178-кодта аспартат аспарагинмен алмастырылады. Клиникалық белгілері бойынша сипатталады: аурудың ерте басталуы, салыстырмалы түрде ұзақ мерзімге созылуы (2 жылға дейін), патологиялық процестің басталуы кезеңінде есте сақтау қабілетінің бұзылуы, миоклонус, электроэнцефолограммада қалыпты өзгерістердің болмауы. 200-кодта мутация болған жағдайда (глюталысы қышқылының лизинмен алмастырылуы) клиникалық көрінісі спородикалық КЯА-ға ұқсас. Бірақ морфологиялық зерттеу кезінде амилоидты түйіншіктер сирек табылады. 8-еселі аминқышқылдық қайталану кезінде аурудың ерте жаста (25-35 жас) басталуы әлеуметтік мінезінің өзгеруі,сөйлеуінің өзгеруі,қозғалысының бұзылысқа ұшырауы, сирек жағдайда-миоклонус, ЭЭГ-да өзгерістер байқалады. Аминқышқылдар ретіндегі қайталанулардың саны көбеюіне қарай клиникалық және морфологиялық өзгерістердің ауырлықтары арта түседі.
КЯА-ның ятрогенді түрі көптеген медициналық емшаралармен (хирургиялық саймандар, электродтар қолданғанда, гормондармен емдегенде, көздің мөлдір қабығын немесе мидың қатты қабығын алмастырғанда ж.т.б.) байланысты. Ятрогенді түрінің инфекция көзі КЯА-ның кез келген түрімен науқастанғандар бола алады. Қауіпті топқа медициналық қызметкерлерді жатқызуға болады: нейрохирургтар, терапевтер, стоматологтар, патологоанатомдар және лаборанттарға жұққан жағдайлар тіркелген. Ми ішіне жұққан кезде жасырын кезеңі қысқа (19-46 ай ) және ауру жылдам дамитын деменциямен сипатталатын классикалық КЯА түрінде клиникалық көрініс береді, ал шеткейлік нерв арқылы жұққанда – жасырын кезеңі 15 жылдан астам уақытқа созылады және куру ауруы кезіндегідей атаксия басымырақ болады.
КЯА- ның атиптік түрі - ұзақтығы 2-жылдай уақытқа созылатын, спорадикалық ауру. КЯА кезіндегідей клиникалық көріністермен сипатталады. Приматтар және басқа жануарлар үшін жұқпалы болғанымен ми тіндерінде пато-гистологиялық өзгерістер болмайды. Науқастанғандардың бәрі 129 кодон бойынша гетерозиготты болып табылады (барлық КЯА –ның 10%-ын құрайды).
КЯА-ның жаңа варианты 40-жасқа дейінгі (орташа жасы 26,3 жыл) адамдарда дамиды, жасырын кезеңі қысқалау, ауру дамуының барысы ұзақтау (орташа - 14 ай) болады, ол алиментарлық жолмен жұғуына байланысты болуы мүмкін. Клиникалық көріністері куру ауруына және КЯА-ның ятрогенді түріне ұқсастау болады, деменцияға қарағанда атаксия басымырақ болуымен және амилоидты түйіншектердің көп мөлшерде пайда болуымен сипатталады. Спорадикалық КЯА-на тән ЭЭГ өзгерістер науқастанғандардың ешқайсысында табылмаған. Пациенттердің барлығы 129 кодондағы метионин бойынша гомозиготты болған.
Куру- Папуа аралындағы (Жаңа Гвинея) тұрғындары арасында ғана кездесетін ауру. Кесел тайпа өкілінің біреуінде КЯА-ның спорадикалық түрінде спонтанды пайда болып, өлікті жерлеу кезіндегі салт жораларына (каннибализм) байланысты тайпаның басқа адамдарына беріліп отырған, жыл сайын 200-дей адам өлімге душар болған. Індеттің дамуына тайпа өкілдерінің генетикалық ерекшеліктері (129 кодондағы валин амин қышқылы бойынша гомозиготты ) әсер еткен. Екі жыныстағы балалар мен әйелдердің арасында ауру жиі кездескен, ал ересек ерлер арасында тек қана 2% жағдайда тіркелген. Ол жерлеу кезінде өліктің миын және ішкі ағзаларын әйелдер мен балаларға, ал бұлшықеттерін- ересек ер адамдарға берілуімен байланысты болуы мүмкін. Жерлеу жораларын бастаудан бұрын мәйітті дайындауды да әйелдер мен балаларға тапсырған. Сондықтан алиментарлық жұғу жолынан басқа да берілу механизмі болуы ықтимал.
Каннибализмді тоқтатқаннан кейін ауру іс жүзінде жойылған. Аурудың клиникалық көріністері: мишықтық атаксия , дизартрия, диплопия, қозғыштықтың күшеюі, эйфория, себепсіз күле беру (куру-«күлкілі өлім» деген мағына береді). Әдетте деменция болмайды. Аурудың орташа ұзақтығы-12 ай. Амилоидты түйіншектер ауырғандардың 70-75 %-да табылады, негізінде мишық қыртысында орналасады.
Герсцман – Штраусслер – Шейнкер синдромы (ГШШС-СГШШ)- сирек кездесетін (приондық инфекциялардың 2 % немесе 100 млн тұрғындардың 2-5-інде) жанұялық ауру және аутосомды-доминантты типпен беріледі. Дегенмен спорадикалық түрі де кездеседі. Әдетте кесел 40-50 жаста дамиды (КЯА-он жыл кейінірек басталады) және орташа 5 жылға созылады. Науқастанғандардың көпшілігінде PRNP-ң 102 кодонындағы пролиннің лейцинмен ауысуымен сипатталады. Бастапқы симптомдарына мишықтық бұзылыстар жатады, кейінірек атаксияға жұтынудың және дауысының бұзылуы, кеңірдек және зағиптық, үдемелі деменция қосылады.Миоклониялар-сирек кездеседі.Бүл ауру, іс жүзінде мидың барлық бөлімдерінде, әсіресе мишық қыртысында, көптеген амилоидты түйіншектер қалыптасуымен сипатталады.
Жанүялық фатальды (өлім тұғызатын) ұйқысыздық - аутосомды- доминантты тип бойынша берілетін (178 кодонда мутация болатын ), тұқым қуалайтын ауру, алғашқы рет 1986 жылы анықталды. Індет 25-тен 71-жасқа дейінгілерде басталады. Клинникалық көріністері - үдемелі ұйқысыздық, вегетативтік нерв жүйесініің бұзылыстары, ауырту сезімдерінің төмендеуі, қозғалыс қабілетінің бұзылуы және деменция. Ұзақтығы- шамамен 18 ай. Таламустың бұзылысымен сипатталады, сол жерде нейрондардың 50%-дан астамы бұзылысқа ұшырайды. Спонгиформды дегенерация айқын емес, оның негізінде таламуста табуға болады. Іс жүзінде амилойдты түйіншектер болмайды.
Альперс ауруы немесе бала жастағы созылмалы прогрессивті энцефалопатия.Негізгі клиникалық көріністері: басының қатты ауыруы, көз көруінің бұзылуы , инсульт тәріздес жағдайлар, қояншық - тәріздес ұстамалар, циррозға айналатын созылмалы гепатит.
Приондық ауруларға микробиологиялық диагноз қою:
Классикалық әдіс- инфекциондығын анықтау үшін трансгенді тышқандарға (PRNP гені жоқ) жұқтыру; ОЖЖ-ның тіндеріндегі Pr Psc-ді анықтау (флюоресцентті және инфрақызыл спектроскопия ) ;антиген -антидене реакцияларына негізделген диагноз қою әдістері, Pr Pc және Pr Psc-ді детекциялау үшін монокональды, поликональды, антипептидтік антиденелерді пайдалану (ПТР-ПЦР); диагнозды дәлелдеу үшін референс әдіс ретінде гистологиялық және иммунды-химиялық әдістерді қолдану. ИФТ (ИФА) көмегімен ми жолының сұйықтығында приондық бұзылыстарының ақуыздық маркерлерін табу.
Емдеу стратегиясы:
● «Pr Pc синтезделуін және жасуша бетіне оның тасымалдануын тежеп отырып, Pr Psc – нің қалыптасуын болдырмау;
● Pr Pc құрылымын тұрақтандыру ;
● Pr Psc-ны протеазаға сезімтал түрге айналдыру;
● Pr Pc-тің Pr Psc пен және инверсиялық үрдіске қатысатын басқа молекулалармен өзара әсерлесуіне тосқауыл қою;
● организмнен Pr Psc-ті шығарып тастау;
● жаңа дәрілер -β-доменді блокаторларды қолдану;
● амфотерацин В немесе доксорубцин қолдану.
Приондық аурулардың алдын алу: